Ziel der
Forschungsarbeit der neurogenetischen Arbeitsgruppe ist die Identifizierung und
Charakterisierung von genetischen Faktoren, die für die Entstehung
neurologischer Erkrankungen bedeutsam sind.
Unsere derzeitigen Forschungsschwerpunkte umfassen verschiedenste Erkrankungen
wie Epilepsie, Morbus Parkinson, multiple Sklerose, Restless Legs Syndrom und
essentieller Tremor. Grundlage der genetischen Untersuchung ist die detaillierte
Beschreibung des klinischen Erscheinungsbildes. Wir sind daher bestrebt für jede
dieser Erkrankungen eine möglichst umfangreiche Patienten und DNA-Datenbank
aufzubauen, mit der wir hoffen in großen Patientenkollektiven und geeigneten
Familien die ursächlichen Gene und ihre Mutationen zu identifizieren. Der Erfolg
einer Gen-Suche hängt in erster Linie von der Bereitschaft der Patienten ab in
diesen Studien mitzuwirken. In der Regel reicht eine einfache Blutabnahme aus.
Wir bitten deshalb Patienten und Angehörige die an einer dieser Erkrankungen
leiden (insbesondere wenn diese in der Familie gehäuft vorkommt) sich mit uns in
Kontakt zu setzen und damit beizutragen die Ursachen dieser Erkrankungen besser
zu verstehen.
Morbus Parkinson
Die
Parkinsonsche Erkrankung ist eine progrediente neurodegenerative Erkrankung, die
durch die Hauptsymptome Bewegungsarmut(Bradykinesie), Steifigkeit (Rigor),
Ruhezittern (Tremor) und Störung der Halte – und Stellreflexe charakterisiert
ist. 1-2 % der über 60-Jährigen sind von dieser Erkrankung betroffen, bei den
über 80 Jährigen sind es bereits 3%. Die wesentlichste pathologische Veränderung
ist der Verlust der dopaminproduzierenden Nervenzellen der Substantia nigra mit
dem daraus resultierenden Mangel der Neurotransmittersubstanz Dopamin. Die
Therapie besteht in der Substitution von L-Dopa sowie dopaminerg wirkender
Substanzen. Neben dem Alter als primären Risikofaktor spielt der genetische
Hintergrund eine entscheidende Rolle.
Bei den genetischen Risikofaktoren muss grundsätzlich zwischen Genen die das
Erkrankungsrisikos nur geringradig erhöhen und Genen die das Erkrankungsrisiko
stark erhöhen unterschieden werden. Bei den „niedrigrisiko-“ Genen geht man in
der Regel von einer Erhöhung des Krankheitsrisikos um das 1,5 bis 2 fache im
Vergleich zur Normalbevölkerung aus. Eine genetische Diagnostik oder gar eine
präsymptomatische Risikoabschätzung, also eine Vorhersage über einen späteren
Krankheitsausbruch bei gesunden Trägern ist daher nicht sinnvoll. Man vermutet,
dass es mehrere duzent solcher „niedrigrisiko-“ Gene“ gibt. In der Vergangenheit
hat sich aber immer wieder gezeigt, dass viele der verdächtigten
„niedrigrisiko-“ Gene einer Wiederholungsuntersuchung in unabhängigen
Studienpopulationen nicht standhalten. Die wissenschaftliche Gemeinschaft ist
sich deshalb über die Bedeutung einiger dieser Gene für M. Parkinson uneinig.
Zwei Gene haben sich jedoch in zahlreichen Wiederholungsuntersuchungen immer
wieder bestätigt und verdienen es daher gesondert hervorgehoben zu werden; Es
sind dies das -Synuklein-Gen (SNCA) und das Tau-Gen (MAPT).
Dem gegenüber stehen Gene, die das Erkrankungsrisiko für M. Parkinson stark
erhöhen. Das Risiko zu erkranken ist in Trägern dieser Genveränderungen
(Mutationen) im Vergleich zur gesunden Bevölkerung um ein vielfaches erhöht.
Mitunter muss man bei einigen dieser Mutationsträger von einem fast sicheren
Ausbruch der Erkrankung ausgehen. Die Wahrscheinlichkeit mit der Mutationsträger
auch tatsächlich erkranken, drückt sich in der so genannten Penetranz aus; Dabei
steigt die Wahrscheinlichkeit mit zunehmenden Alter und kann für bestimmte
Mutationen in einer Kurve dargestellt werden. So haben z.B Träger der G2019S
Mutation des LRRK2 Gens mit Erreichen des 60. Lebensjahres ein ca 40 % Risiko an
M. Parkinson zu erkranken, mit dem 80. Lebensjahr ein etwa 70 % iges Risiko.
Wohingegen das Risiko für Mutationsträger bis zu ihrem 40 Lebensjahr kaum höher
ist als in der Normalbevölkerung (siehe Abbildung)
Quelle: (The Gly2019Ser mutation in LRRK2 is not
fully penetrant in familial Parkinson's Disease: the GenePD study, Latourelle et
al, Neurology 2008)
In den letzten zehn Jahren konnten einige dieser
„hochrisiko-“ Gene oder chromosomale Bereiche in denen sich solche Gene befinden
identifiziert werden. Diese Gene werden mit Hilfe von Familien in denen die
Erkrankung gehäuft vorkommt identifiziert. Das gehäufte Vorkommen von M.
Parkinson in einer Familie ist ja schon der beste Indikator dafür, dass eine
starke genetische Prädisposition für die Erkrankung in dieser Familie vorhanden
sein muss.
Die chromosomalen Abschnitte, die Parkinson- hochrisiko- Genen beinhalten,
werden mit der Kurzform „Park“ bezeichnet und entsprechend der zeitlichen
Reihenfolge ihrer Entdeckung mit einer Zahl versehen. Also Park1 für den 1.
identifizierten Lokus im Jahre 1996, Park2 für den 2. Lokus im Jahre 1997 usw.
Derzeit (März, 2009) zählt man 13 solcher chromosomalen Abschnitte. Für sieben
dieser Abschnitte gelang es die entsprechenden Gene zu identifizieren (Tabelle).
Quelle: (Genetik des Morbus
Parkinson: Zimprich A, Jatros, 2007)
Hierbei lassen sich im Wesentlichen autosomal dominant wirkende Gene von
autosomal rezessiv wirkenden Genen unterscheiden. Bei den dominanten Genen
reicht eine Mutation in einem der beiden elterlichen Genkopien (Allele) aus um
die Erkrankung zu verursachen. Dominante Vererbungsmuster sind daher
typischerweise durch einen sog. „vertikalen“ Vererbungsweg gekennzeichnet, d.h.
die Erkrankung vererbt sich über die Generationen hinweg. Kinder von Betroffenen
haben daher ein 50 % iges Risiko das mutierte Allel zu erben, und auch selber
wieder weiterzugeben. Durch reduzierte Penetranz (d.h. die Erkrankung kommt
trotz Vorhandensein des Krankheitsallels nicht zum Ausbruch), kann dieser
Vererbungsmodus jedoch unentdeckt bleiben.
1997 konnte als erstes dieser „hochrisiko- Gene“ das, -Synuklein-Gen (SNCA)
identifiziert werden. -Synuklein ist somit ein niedrigrisiko- als auch ein
hochrisiko- Gen. Es sind jedoch unterschiedliche Veränderungen im Gen, die in
einem Fall ein niedriges und im anderen Fall ein hohes Risiko vermitteln (allelische
Varianten). Interessanterweise hat sich gezeigt, dass eine Verdoppelung oder
eine Verdreichfachung des normalen nicht mutierten Wildtyp Gens für die starke
Erhöhung des Risikos verantwortlich ist. Insgesamt aber sind allelische -Synuklein
Varianten die ein hohes Risiko vermitteln äußerst selten. Bisher wurden nur
wenige Familien weltweit mit diesen Veränderungen beschrieben.
2004 gelang es unserer Arbeitsgruppe zusammen mit Kollegen aus Tübingen, München
und der Mayo Klinik (USA) das Gen für den autosomal dominanten Parkinson-Lokus
„Park8“ zu identifizieren. Wir fanden, dass das Gen, „Leucine Rich Repeat Kinase
2“ (LRRK2) das am häufigsten mutierte Gen beim klassischen Parkinsonsyndrom ist
(Zimprich et al. 2004). Zwischen 1 % der sporadischen Fälle und 5-15 % der
autosomal dominanten Fälle tragen Mutationen in diesem Gen. Dabei zeigte sich,
dass eine ganz bestimmte Mutation die die Aminosäure auf Position 2019 von einem
Glycin zu einem Serin verändert (G2019S) besonders häufig vorkommt. Bis zu 5 %
der südeuropäischen Bevölkerung sind Träger dieser Mutation. In Mittel und
Nordeuropa geht man von einer Häufigkeit von einem 1/2 bis 1 % aus. Man
vermutet, dass diese Mutation im Raum des heutigen nahen Ostens vor ca. 2000
Jahren seinen Ursprung nahm. Diese Mutation findet sich deshalb besonders häufig
in Ethnien, die in diesem geographischen Raum beheimatet sind. Zwischen 30 bis
40 % aller Parkinsonpatienten der nordafrikanischen Berber bzw. der Ashkenazi
Juden tagen diese Mutation. Wie bereits oben erwähnt, erkranken jedoch nicht
alle Personen mit dieser Mutation (inkomplette Penetranz). In jüngsten
Untersuchungen konnten zwei weitere Varianten (R1628P und G2385R) in diesem Gen
identifiziert werden, die das Risiko auf etwa das 3 fache erhöhen und somit eher
wie niedrigrisiko- -Varianten wirken. Die beiden Varianten kommen aber fast
ausschließlich in der asiatischen Bevölkerung vor.
Im Unterschied zu den dominant wirkenden Genen müssen bei den rezessiv wirkenden
Genen beide elterlichen Genkopien mutiert sein, damit es zur klinischen
Manifestation kommt. Da die Eltern nur jeweils ein mutiertes Allel tragen sind
sie klinisch gesund. Ihr Kind erbt mit einer Wahrscheinlichkeit von 25 % beide
mutierte Allele; und nur in diesem Fall kommt es auch zur Manifestation
klinischer Symptome. Rezessive Parkinsongene sind typischerweise durch einen
frühen Krankheitsbeginn charakterisiert (Erkrankungsbeginn < 40 Jahre). Bei
solchen Patienten ergibt sich der Verdacht eines rezessiven Parkinsonsyndroms in
erster Linie durch die frühe Manifestation. Somit liefert das Alter bei
Krankheitsbeginn den ersten und wichtigsten Hinweis ob und welche Gene
involviert sein können. Das wichtigste Gen dieser Gruppe ist das Gen Parkin.
30-50 % aller früh beginnenden Parkinsonpatienten (20-40 Jahren) sind Träger von
Parkinmutationen.
Es muss aber festgehalten werden, dass die durch Hochrisikogene verursachten
Fälle von M. Parkinson nur insgesamt 5-10 % aller Parkinsonfälle ausmachen.
Eine umfassende Zusammenstellung aller für M. Parkinson relevanter Gene findet
man in der online abrufbaren Datenbank “Mutation Database for Parkinson´s
Disease (MDPD)
Link:
http://datam.i2r.a-star.edu.sg/mdpd/index.php
Ziel unserer Forschungsarbeit ist es einerseits neue Risikogene für M. Parkinson
zu identifizieren, und andererseits die Rolle der bereits bekannten
Parkinsongene näher zu untersuchen.
Um diese Untersuchungen durchführen zu können habe wir eine umfangreiche DNA-und
Datenbank für M. Parkinson aufgebaut die zur Zeit über 400 Patienten (März,
2009) umfasst.
Die genetischen Projekte für M. Parkinson werden in Zusammenarbeit mit
Dr. Jörg Balzar, Ing. Christoph Hotzy (Labor) und
Dr. Haubenberger, Dr. Thomas Foki, Prof. Walter Pirker (Rekrutierung der
Patienten sowie Aufbau und Betreuung der Datenbank) durchgeführt.
Essentieller
Tremor
Mit einer Prävalenz von etwa
3-5 % in der Bevölkerung ab 50 Jahren, stellt der Essentielle Tremor (ET) einer
der häufigsten neurologischen Bewegungsstörungen in der Bevölkerung dar. Der
Großteil der ET-Patienten leidet unter einem Zittern der Hände, das bei
manuellen Tätigkeiten auftritt und dadurch zu einer signifikanten Behinderung
alltäglicher Tätigkeiten wie etwa dem Essen, Trinken oder Schreiben führen kann.
Als Therapie steht derzeit primär ein Beta-Blocker (Propanolol) zur Verfügung.
ET tritt charakteristischerweise familiär gehäuft auf, was eine maßgebliche
Rolle genetischer Faktoren nahelegt. Kopplungsanalysen in mehreren großen
Familien konnten 2 chromosomale Regionen auf 3q13 und 2p25 für die familiäre
Form des essentiellen Tremors identifizieren. Die entsprechenden Gene in diesen
Regionen konnten aber bis dato nicht gefunden werden.
In einer jüngst veröffentlichten Studie, in der auch unsere Arbeitsgruppe
beteiligt war, konnte das erste Risikogen für essentiellen Tremor identifiziert
werden (Stefánsson et al, 2009). Es handelt sich hierbei um das LINGO1 Gen. im
Rahmen einer genomweiten Assoziationsuntersuchung wurden fast 1000 Patienten aus
(Island, Österreich, Deutschland und USA) und über 15.000 Kontrollpersonen
untersucht. Da man die Risikovarianten in diesem Gen auch bei vielen gesunden
Personen findet, steigt das individuelle Risiko bei Vorhandensein der Varianten
nur geringfügig. Aufgrund der großen Häufigkeit dieser Risikovarianten in der
Bevölkerung ist jedoch der Effekt im Hinblick auf das Gesamtvorkommen der
Erkrankung enorm. Eine errechnete „Population Attributable Fraction“ (PAF) von
20 % besagt, dass es ohne das Vorkommen von LINGO1 Risikovarianten 20 % weniger
ET-Fälle gäbe.
RLS (Restless Legs Syndrom)
Das RLS (Restless Legs Syndrom
oder Syndrom der unruhigen Beine) ist eine chronische Erkrankung, die häufig
auftritt (bis zu 10 % der Bevölkerung sind betroffen). Sie ist durch vier
Charakteristika gekennzeichnet: Es besteht (1.) ein unwiderstehlicher Drang die
Beine (manchmal auch die Arme) zu bewegen, der (2.) meist von unangenehmen
Gefühlen in den Beinen begleitet oder auch verursacht wird. Diese Beschwerden
werden (3.) durch Bewegung gebessert und treten (4.) vor allem abends oder
nachts auf. Oft verursacht das RLS deutliche Störungen des Schlafes, was meist
Anlass zum ersten Arztbesuch gibt. Die Erkrankung ist bei älteren Menschen
häufiger und ausgeprägter Seit langem weiß man, dass die Vererbung eine
wesentliche Rolle spielt; denn mehr als die Hälfte aller Betroffenen haben
Blutsverwandte die ebenfalls an RLS leiden.
In den letzten Jahren wurden im Rahmen von Familienuntersuchungen mehrere
genomische Regionen für RLS identifiziert. (RLS1-RLS5). Die entsprechenden Gene
konnte jedoch nicht gefunden werden.
Im Rahmen von genomweiten
Assoziationsuntersuchungen, in der auch unsere Arbeitsgruppe beteiligt war
gelang es die Gene MEIS1, BTBD9, (LBXCOR1/MAP2K5) und PTPRD als Risikogene zu
identifizieren. Die identifizierten Varianten, sind als niedrigrisiko-Varianten
einzustufen, d.h. sie erhöhen das Risiko für RLS nur geringradig.
Das am stärksten assoziierte Gen ist zweifellos MEIS1. Dieses Gen gehört in die
Gruppe der so genannten Homeoboxgene; Das sind Gene die in der
Embryonalentwicklung die Ausbildung ganzer Organe oder Organsysteme steuern,
wobei MEIS1 bei der Entwicklung des Zentralnervensystems eine wichtige Rolle zu
spielen scheint. Dies legt die interessante Hypothese nahe, dass es sich bei RLS
möglicherweise um eine neuronale Entwicklungsstörung handeln könnte.
Kooperationen
Die Analysen, die im Rahmen unserer Studien durchgeführt werden erfordern einen
sehr hohen technischen Aufwand, den nur wenige Institutionen in Europa leisten
können. Hochdurchsatz-Genotypisierungen oder Genomweite Kopplungs- bzw.
Assoziations-Untersuchungen werden in Kooperation mit dem Helmholtz Zentrum
München am GSF –(Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt) in München
durchgeführt.
Des weiteren bestehen Kooperationen mit der neurologischen Abteilung des
Wilhelminenspitals, (Prof. Brücke), der neurologischen Abteilung des
sozialmedizinischen Zentrums Ost (Doz. Katzenschlager) und der
neurologischen Abteilung des Allgemeinen Krankenhauses Linz (Prof.
Ransmayr) in der Rekrutierung von Patienten mit Morbus Parkinson und Demenz mit
Lewykörperchen).
Klinikintern bestehen Kooperationen mit den AGs Epilepsie-Genetik (Prof.
Friedrich Zimprich), Parkinson (Prof. Auff), als auch Neuroimmunologie
(Prof. Schmied)
MitarbeiterInnen:
Dr. Elisabeth Stögmann: wissenschaftliche Mitarbeiterin
Dr. Dietrich Haubenberger: wissenschaftlicher Mitarbeiter (seit 2008 am NIH,
Washington)
Ing. Christoph Hotzy: technischer Assistent
Dr. Jörg Balzar: wissenschaftlicher Mitarbeiter
Fragen zur Genetik sowie
zum Versenden von Blut richten Sie bitte an.
Priv. Doz.
Dr. Alexander Zimprich, Universitätsklinik für Neurologie
AKH Wien, Leitstelle 6A,
Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien
Tel: (01) 40400 6349; Funk (3160)
alexander.zimprich@meduniwien.ac.at
Peer Reviewed Publikationen (55)
Erst, bzw. Senior-Autorenschaften sind mit einem Stern (*) gekennzeichnet.
Stand Februar 2011
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Drittmittel-Einwerbungen
Jubiläumsfondprojekt der Österreichischen Nationalbank (Nr. 11706), 2006- 2008 Einrichtung einer Restless Legs Syndrom (RLS) spezifischen DNA Sammlung und Durchführung von Kopplungs-Analysen in Restless Legs Familien. Bewilligter Betrag: 71.000 €