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1. Genexpressionsanalysen beim bösartigen Wachstum
Der Schwerpunkt der Forschung liegt in der Analyse der Genexpression in verschiedenen Tumoren und Zellkulturmodellen auf der Transkriptions-und der Post-transkriptionellen Ebene. Fokus liegt auf der prä-messenger RNA-Prozessierung, ein Prozess der auch als Spleißen bezeichnet wird. Ein denkbarer Ansatz ist es jene Faktoren, die funktionell das Spleißen beeinflussen, zu analysieren. Heterogene nuklearen Ribonukleoproteine (hnRNPs) und nukleare Matrixproteine (NMPs) sind an solchen post-transkriptionellen Prozessen beteiligt. NMP265 eine identifizierte RNA-Helikase der Kern-Matrix, wird als ein möglicher Kandidat für die Modulation von Spleißmuster analysiert.

In den letzten Jahren wurde Spleißen als ein wichtiger Mechanismus erkannt, um die Komplexität der Genexpression zu erhöhen. Nach Abschluss des Human-Genom-Projektes im Jahr 2001 ist bekannt, dass rund 30.000 Gene exprimiert werden können. Von mindestens der Hälfte aller Gene ist bekannt, dass diese alternative Transkriptvarianten (ATVs) bilden können. Viele von diesen sind an malignen Prozessen beteiligt. Die ATVs können dazu beitragen, die Gen-Expression des jeweiligen kodierenden Proteins und davon abgeleiteten Protein-Varianten zu steuern.

Eines der im Detail analysierten Gene kodiert das „Major Vault Protein“ (MVP). MVP bildet die Hauptkomponente sogenannten „Vaults“ – eine subzelluläre Struktur- beteiligt an verschiedenen zellulären Prozessen, einschließlich der Resistenz und der Entwicklung von Krebs. MVP ist auch als „Lung-Resistence-Related Protein“ LRP bekannt. Es ist im gesunden Gewebe generell verteilt vorhanden und wird überexprimiert in multiresistenten Krebszellen gefunden. Diese übermäßige Expression des Proteins ist ein potenziell nützlicher Marker für die klinische Resistenz. Das folgende Schema zeigt anhand von MVP, wie die Existenz einer Spleißvariante, die Proteinexpression steuern kann:

Varianten mit veränderter Protein-Struktur entstehen, wenn die alternativen Transkripte ihre Veränderungen in der Protein-Kodierenden Region zeigen. Solche Protein-Varianten, welche durch alternatives Spleißen gebildet werden, sind für viele Gene beschrieben, welche bei Krebs eine Rolle spielen.

2. Immortalisation und Mikroumgebung
Wir untersuchen die Transkripte des Gens Telomerase-Reverse-Transkriptase (TERT) aus Mensch und Ratte. Viele der gefundenen Transkript-Varianten des TERT Gens beim Menschen werden exakt innerhalb der Struktur mit dem katalytisch aktiven Zentrum gefunden und beeinflussen somit die Enzymaktivität. Eine der Varianten zeigt einen dominant-negativen Phänotyp, d.h. es kommt zur Inhibierung jeglicher Aktivität von Telomerase in den Zellen. Speziell bei der Untersuchung der Telomerase des Menschen konzentrieren wir uns auf die Frage welche Rolle die Telomerase bzw. Telomere bei Glioblastoma multiforme (GBM) und Dickdarmkrebs spielen. GBM ist eine sehr aggressive Form von Hirntumore mit äußerst schlechter Prognose. Zusätzlich untersuchen wie bei GBM die in vitro und in vivo Auswirkung von Sauerstoffmangel (Hypoxie) auf die TERT Genexpression und auf weitere Gene wichtig für Stammzell-Eigenschaften.

In Zusammenarbeit mit klinischen Partnern benutzen wir die rekombinante TERT Expression, um in vitro Modelle für eine maßgeschneiderte und standardisierte Tumor-Mikroumgebung aufzubauen. Diese Modelle ermöglichen Wirkstoff-Screenings über längere Zeiträume und werden für bestimmte Arten von Leukämien und soliden Tumoren etabliert. Der entscheidende Schritt ist die Immortalisierung von primären mesenchymalen Zellen isoliert aus dem Knochenmark von Patienten.

3. Vergleichende Studie der Genexpression in Tumoren von Mensch und Hund
Die Studie der Expression wird derzeit auf die Genfamilie der Fibroblastenwachstumsfaktoren und diesen Rezeptoren (FGF und FGFR) ausgedehnt. Untersucht werden Weichteilsarkome von Mensch und Hund. Diese Moleküle bilden Liganden und Rezeptoren und steuern so wichtige Signalwege des Zellwachstums und sind beteiligt an der Entwicklung und Progression diverser Tumore.

Eine vollständige Liste finden Sie in der PubMed Datenbank

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