Frühe Hepatokarzinogenese
Hintergrund: Das hepatozelluläre Karzinom zählt weltweit zu den häufigsten Krebstodesursachen. Der Prozess der Leberkrebsentstehung (Hepatokarzinogenese) umfasst viele Stadien und beginnt mit der Tumorinitiation. Die Initiation ist somit ein Schlüsselereignis und transformiert normale Leberzellen zu den ersten von vielen weiteren Zwischenstadien, die sich zu Krebs entwickeln können.
Ziel: Die genaue Charakterisierung der Initiation ist hilfreich um die Biologie der Krebserkrankung zu verstehen und präventive Strategien zu entwickeln.
Ergebnisse: Wir fanden, dass sich in der Leber nach einem gentoxischen Ereignis Millionen von initiierten Zellen bilden und dass es oft nur eine von diesen Zellen schafft sich bis zu einem Malignom zu entwickeln. Die initiierten Zellen sind durch eine veränderte Wachstumsregulation charakterisiert, die wahrscheinlich durch epigenetische Veränderungen hervorgerufen werden. Kürzlich haben wir ein potenzielles Tumorsuppressorgen gefunden (NORE1B), das nicht nur im Leberkrebs durch „Genesilencing“ abgeschaltet ist sondern bereits in Tumorvorstadien. Solche epigenetischen Mechanismen könnten an der Tumorinitiation beteiligt sein.
Veröffentlichungen zu diesem Thema:
B. Grasl-Kraupp, G. Luebeck, A. Wagner, A. Löw-Baselli, M. de Gunst, T. Waldhör, S. Moolgavkar, R. Schulte-Hermann. (2000) Quantitative analysis of tumor initiation in rat liver: role of cell replication and cell death (apoptosis). Carcinogenesis, 21: 1411-1421
A. Löw-Baselli, K. Hufnagl, W. Parzefall, R. Schulte-Hermann, B. Grasl-Kraupp. (2000) Inititated rat hepatocytes in primary culture: a novel tool to study alterations in growth control during the first stage of carcinogenesis. Carcinogenesis, 21: 79-86
D. Macheiner, G. Heller, S. Kappel, C. Bichler, S. Stättner, B. Ziegler, D. Kandioler, F. Wrba, R. Schulte-Hermann, S. Zöchbauer-Müller, B. Grasl-Kraupp. (2006) NORE1B, a candidate tumor suppressor, is epigenetically silenced in human hepatocellular carcinoma. J of Hepatology, 45:81-89
D. Macheiner, C. Gauglhofer, C. Rodgarkia-Dara, M. Grusch, A. Brachner, C. Bichler, D. Kandioler, H. Sutterlüty, W. Mikulits, R. Schulte-Hermann, B. Grasl-Kraupp. (2009) NORE1B is a putative tumor suppressor in hepatocarcinogenesis and may act via RASSF1A. Cancer Research, 69:235-242
Epithelial-mesenchymale Interaktionen in der Hepatokarzinogenese
Hintergrund: Leberkrebs entsteht fast immer als Folge langjähriger Schädigung, Entzündung und Zerstörung von Leberzellen. Die Ursachen der entzündlichen Leberschädigung sind sehr vielfältig, wie z.B. chronische Infektionen mit Hepatitis-Viren, Adipositas oder Alkoholmissbrauch. Durch den Untergang von Leberzellen werden Entzündungszellen aktiviert, was zu einer massiven Ausschüttung von pro-inflammatorischen und auch wachstumsstimulierenden Zytokinen führt.
Ziel: Die Identifizierung der Wachstumsfaktoren, die nach pro-inflammatorischen Reizen vermehrt sezerniert werden und die das Auswachsen von Tumorvorstadien zu Leberkrebs fördern.
Ergebnisse: Wir fanden dass viele Erbb-Liganden und einige Fibroblastenwachstumsfaktoren (FGF) vor allem in den Bindegewebszellen der Leber produziert werden. Pro-inflammatorische Stimuli führen zur vermehrten Produktion und/oder Sekretion dieser Faktoren, was die Zellvermehrung in Tumorvorstadien anregt.
Veröffentlichungen zu diesem Thema:
C. Drucker, W. Parzefall, O. Teufelhofer, A. Ellinger, R. Schulte-Hermann, B. Grasl-Kraupp. (2006) Non-parenchymal liver cells support the growth advantage of (pre)malignant rat hepatocytes. Carcinogenesis 27: 152-161
S. Sagmeister, M. Eisenbauer, C. Pirker, T. Mohr, K. Holzmann, H. Zwickl, C. Bichler, D. Kandioler, F. Wrba, W. Mikulits, C. Gerner, M. Shehata, O. Majdic, B. Streubel, W. Berger, M. Micksche, K. Zatloukal, R. Schulte-Hermann, B. Grasl-Kraupp. (2008) New cellular tools reveal complex epithelial mesenchymal interactions in hepatocarcinogenesis. British Journal of Cancer 99:151-159
S. Sagmeister, C. Drucker, A. Loset, M. Grusch, A. Daryabeigi, W. Parzefall, N. Rohr-Udilova, C. Bichler, B. Semdsrod, D. Kandioler, T. Grünberger, F. Wrba, R. Schulte-Hermann, and B. Grasl-Kraupp. (2008) HB-EGF is a paracrine growth stimulator for early tumor prestages in inflammation-associated hepatocarcinogenesis. J Hepatolology 49: 955-964
Induktion von Leberentzündung durch Nahrungsbestandteile
Hintergrund: Zunehmend bedeutsame leberschädigende Faktoren sind Adipositas und Diabetes mellitus. Diese Grunderkrankungen können zu einer vermehrten Fetteinlagerung in die Leber (Fettleber, NAFLD), einer Entzündung (Steatohepatitis, NASH) und in der Folge zu einer Zirrhose und zur Entwicklung eines Karzinoms führen. Da mit einer weiteren Zunahme der Adipositas und des Diabetes gerechnet wird, wird die Fettleberhepatitis bereits als die wichtigste chronische Lebererkrankung des 21. Jahrhunderts angesehen. Die Mechanismen, die der Entwicklung von NASH zugrunde liegen, sind nicht geklärt.
Ziel: Wir untersuchen, ob die Aufnahme von peroxidierten Fetten, wie sie in fettreichen und stark erhitzten Speisen in hohen Konzentrationen vorkommen, das Ausbrechen einer Fettleberentzündung begünstigen. Ergebnisse: Wir fanden, dass peroxidierte Fettsäuren Bindegewebszellen der Leber zur vermehrten Sekretion von pro-inflammatorischen (TNF-alpha) und wachtumsstimulierenden Zytokinen (HB-EGF) anregen, was das Wachstum von Lebertumorvorstufen begünstigen kann.
Veröffentlichungen zu diesem Thema:
NV. Rohr-Udilova, K. Stolze, S. Sagmeister, H. Nohl, R. Schulte-Hermann, B. Grasl-Kraupp. (2008) Lipid hydroperoxides from processed dietary oils enhance growth of hepatocarcinoma cells. Mol Nutr Food Res, 52: 352-359
S. Sagmeister, C. Drucker, A. Loset, M. Grusch, A. Daryabeigi, W. Parzefall, N. Rohr-Udilova, C. Bichler, B. Semdsrod, D. Kandioler, T. Grünberger, F. Wrba, R. Schulte-Hermann, and B. Grasl-Kraupp. (2008) HB-EGF is a paracrine growth stimulator for early tumor prestages in inflammation-associated hepatocarcinogenesis. J Hepatolology 49: 955-964
Entwicklung von Testverfahren zum Nachweis von nicht-gentoxischen Hepatokarzinogenen
Hintergrund: Viele Chemikalien (Medikamente, Hormone, Umweltgifte) sind nicht-gentoxische Kanzerogene (NGC). Die NGC lösen keine Mutationen im Genom aus und sind dennoch tumorigen. Bisher gibt es keine Kurzzeit-Testverfahren, die NGC verlässlich detektieren. Ihr Nachweis gelingt ausschließlich in aufwendigen Langzeit-Tierversuchen.
Ziel: Die Entwicklung von Kurzzeit Testverfahren um NGC rasch zu identifieren und Langzeit-Tierversuche zu ersetzen. Zu diesem Zweck wurde ein Konsortium aus Vertretern mehrerer chemisch-pharmazeutischer Unternehmen, KMUs und Universitäten gegründet. Dieses Konsortium wird durch die EU im Rahmen des “Innovative Medicine Initiative” (IMI)-Prgrammes gefördert.
