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Forschungsgebiete:
Immunüberwachung in gesunder und entzündeter Haut
In transgenen Mäusen, in denen die Produktion geringer Mengen des Proteins Ovalbumin (Ova) zu einem bestimmten Zeitpunkt in der Epidermis der Haut gestartet werden kann, wurde die Immunreaktion gegen dieses für das Immunsystem der Maus vorher unbekannte Antigen untersucht. Das Auftreten des neuen, selbst nicht schädlichen Antigens in der gesunden Epidermis führt, wenn es nur in geringen Mengen gebildet wird, zur Induktion von Toleranz in Antigen-spezifischen T-Lymphozyten. Die Induktion der Expression des neuen Proteins unter verschiedenen entzündlichen Bedingungen resultiert überraschender Weise nicht in einer Autoimmunreaktion gegen das Gewebe, in welchem das Antigen exprimiert wird sondern, wie in der gesunden Haut, zu Antigen-spezifischer Toleranz.
Wie wird diese Toleranz erzeugt? In den verschiedenen Schichten der Haut gibt es unterschiedliche Antigen-präsentierende Zellen (APC), welche das sie umgebenden Gewebe überwachen und dort aufgenommene Moleküle in die Lymphknoten transportieren um sie den T-Lymphozyten zu präsentieren. Dies kann, je nachdem, unter welchen Bedingungen die Präsentation stattfindet, zu Aktivierung oder Unterdrückung einer Immunreaktion gegen diese, Antigene genannte Moleküle führen. Wir konnten zeigen, dass das neu exprimierte Ova von den APC der Epidermis, den Langerhans Zellen, an der Oberfläche präsentiert wird. Ova spezifische T-Lymphozyten werden dadurch in weiterer Folge in den Lymphknoten der Haut stimuliert. Nach einer vorübergehenden Aktivierung dieser Zellen werden Antigen-spezifische T-Lymphozyten jedoch einerseits eliminiert, andererseits werden die verbleibenden T-Lymphozyten tolerant gegen das Antigen.
In der Folge wurde untersucht, ob geänderte Bedingungen in der Haut zum Zeitpunkt der Expression des neuen Proteins einen Einfluss auf die Art der Immunreaktion haben. Verschiedenste das Immunsystem aktivierende Substanzen wurden auf oder in die Haut eingebracht, in keinem Fall konnte jedoch die Aktivierung der Antigen-spezifischen T-Lymphozyten verstärkt werden, sodass es zu keiner Autoimmunreaktion gegen Hautzellen kam. Wenn allerdings APC, die große Mengen Ova an der Oberfläche präsentieren, direkt in die Haut der Mäuse eingebracht wurden, konnten die Toleranz der Antigen-spezifischen T-Lymphozyten in eine aktive Immunreaktion gegen Ova umgewandelt werden.
Diese Ergebnisse zeigen, dass zusätzlich zu das Immunsystem stimulierenden Faktoren auch eine ausreichende Menge an Antigen vorhanden sein muss, um eine aktive Immunantwort gegen Hautmoleküle auszulösen. Dies könnte auch ein Schutzmechanismus gegen die Entstehung von Autoimmunerkrankungen während Entzündungen oder Infektionen in der Haut sein.
Mechanismen der Imiquimod induzierten anti-Tumor Immunantwort
Melanome sind die zweithäufigste Ursache für Tumore in der Haut. Seit kurzem ist mit Imiquimod eine Substanz erhältlich, die erfolgreich als Zusatz in der Therapie einiger Formen des malignen Melanoms eingesetzt wird. Wir konnten zeigen, dass Imiquimod in einem Mausmodell des malignen Melanoms zu Regression des Tumorwachstums führen kann. Infiltration des Tumors mit Plasmazytoiden Dendritischen Zellen (pDC) korrelierte mit der Qualität der Immunantwort was die Vermutung nahe legt, dass die pDC zumindest zum Teil für den Anti-Tumor Effekt von Imiquimod verantwortlich sind. Unser Fokus ist daher herauszufinden, ob die pDC, welche selbst den Rezeptor für Imiquimod exprimieren, die eigentlichen Effektorzellen in der Elimination der Tumorzellen sind oder ob sie die Aktivierung anderer Immunzellen zu diesem Zweck orchestrieren. Sollten die pDC tatsächlich essentiell für die Induktion einer Immunreaktion gegen Tumore sein könnten Strategien entwickelt werden um diese gezielt in Tumore zu rekrutieren und sie dort zu aktivieren.
List of publications:
M. Holcmann, P. Stoitzner, B. Drobits, P. Lührs, G. Stingl, N. Romani, D. Maurer, M. Sibilia. “Skin inflammation is not sufficient to break tolerance induced against a novel antigen“, J. Immunology, 183(2):1133-43. (2009).
J. Guinea-Viniegra, R. Zenz, H. Scheuch, D. Hnisz, M. Holcmann, L. Bakiri, M. Sibilia, E. F. Wagner. “TNFa shedding and epidermal inflammation is controlled by Jun proteins”, Genes & Dev. 2009 in press.
Sibilia M., Kroismayr R., Natarajan A., Lichtenberger B. M., Hecking M., HolcmannM. (2007) The Epidermal Growth Factor Receptor: from development to tumorigenesis . Differentiation, 75, 770-787.
Palamara, F., Meindl, S., Holcmann, M., Luhrs, P., Stingl, G., and Sibilia, M. (2004). Identification and characterization of pDC-like cells in normal mouse skin and melanomas treated with imiquimod. J Immunol 173, 3051-3061.
