Die Applikation von zytotoxischen Substanzen zur Krebsbehandlung, die sogenannte Chemotherapie, ist neben operativen Maßnahmen und der Strahlentherapie ein integraler Bestandteil der heutigen Therapiekonzepte in der Onkologie. Auf Basis des zunehmenden Wissens um die der Krebserkrankung zugrunde liegenden molekularen Mechanismen, wird diese systemische Therapieform durch die Anwendung tumorspezifischer Hemmstoffe, die gezielt die Veränderungen der Tumorzelle angreifen („targeted drugs“), ergänzt. In vielen Fällen ist dabei eine Kombination von klassischer Chemotherapie (mit sogenannten „Zytostatika“) mit derartigen neuen Substanzen, die auch als „Biologicals“ bezeichnet werden, sehr erfolgreich.
In beiden Fällen werden, neben Antikörpern, klein-molekulare Substanzen verwendet, die durch ihre Wirkung vorwiegend Tumorzellen schädigen bzw. zum Absterben bringen oder wenigsten im Wachstum hemmen. Trotz signifikanter Fortschritte in der Entwicklung neuer Krebstherapeutika, sind noch immer viele Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium nicht oder nur sehr begrenzt heilbar.
Diesem enttäuschenden Umstand liegt in vielen Fällen das Phänomen der Therapieresistenz zugrunde, welches als allgemeine Begleiterscheinung der Krebstherapie gesehen werden muss und gleichzeitig gegenüber verschiedenen Zytostatika und auch neueren „targeted therapeutics“ auftritt. Therapieresistenz kann eine generelle Eigenart eines bestimmten Tumorgewebes darstellen, oder im Verlauf einer anfangs erfolgreichen Therapie, durch Selektion von resistenten Tumorzellsubklonen entstehen. Folglich ist Therapieresistenz mitverantwortlich für die schlechte Prognose vieler Krebspatienten.
Der klinischen Therapieresistenz liegen in vielen Fällen physiologisch normale, zelluläre Verteidigungsmechanismen zugrunde, die unseren gesunden Körper gegen den Einfluss von Giften aus der Umwelt oder dem eigenen Stoffwechsels schützen. So kommt es zur fatalen Situation, dass wichtige, uns schützende Abwehr- und Entgiftungs-Mechanismen eine erfolgreiche Krebstherapie verhindern. Häufig beruhen diese Schutzmechanismen auf Transportproteinen, die energie-betrieben Krebstherapeutika aus der Tumorzelle "pumpen", bevor sie ihr zelluläres Target erreichen und die Krebszelle unschädlich gemacht werden kann. Am Institut für Krebsforschung werden seit Jahren die biologischen Grundlagen der Therapieresistenz von Lungekarzinomen, Hirntumoren und Melanomen erforscht. Ziel ist es, durch eine spezifische Blockade der verantwortlichen Schutzmechanismen, eine erfolgreiche (chemo)therapeutische Behandlung dieser äußerst bösartigen Krebserkrankungen im fortgeschritten Stadium zu ermöglichen.
Walter Berger
