Grundlagen der Biostatistik und

Versuchsplanung

 

Standards

  

Vorlesung

  Lernziele

 

 

1.          Quellen der Variabilität

 

 Art und Gewinnung von Daten

Biologische Variabilität

Inter- und intraindividuelle Variabilität

Variabilität zwischen Beurteilern

Messfehler

Zufällige und systematische Fehler

 

Datenqualität

Validität und Reliabilität

Datenschutz

 

Vollerhebung und Stichprobe           

Erhebung - Experiment

Schließen unter Unsicherheit

 

 

Die Studierenden sollen anhand von Beispielen in die unterschiedlichen Arten von medizinischen Daten eingeführt werden.

Die Variabilität von Daten aus wiederholten Messungen am selben Individuum sowie aus gleichen Messungen an verschiedenen Individuen soll als die Regel (und nicht als die Ausnahme) für biologische Phänomene verstanden werden.

Die verschiedenen Arten der Variabilität sollen definiert werden (Biologische Variabilität, Inter- und intraindividuelle Variabilität, Beurteilervariabilität, Messfehler). Damit verbunden sollen die möglichen Ursachen der Variabilität anhand von Beispielen angesprochen werden.

Die Konzepte von zufälligen und systematischen Fehlern sollen gegenübergestellt, und ihre Rolle bei der Interpretation von Datenauswertungen diskutiert werden. 

 

Die entscheidende Bedeutung der Datenqualität (Validität, Reproduzierbarkeit, Vollständigkeit, Repräsentativität, Unverzerrtheit) für die Integrität der Interpretation statistischer Auswertungen sollte erkannt werden.

Die Beachtung des Datenschutzes (z.B. durch Anonymisierung) zur Wahrung der Integrität des Patienten muss als grundlegende Voraussetzung für die Sammlung und Auswertung personenbezogener Daten verstanden werden.

 

Das Konzept der (begrenzten) Stichprobe als Basis für statistische Aussagen in der Medizin wird dem Konzept der Vollerhebung (z.B. im Rahmen einer Volkszählung der österreichischen Bevölkerung) gegenübergestellt.

Mit der grundsätzlichen Unterscheidung in medizinische Beobachtungsstudien, im Rahmen derer gängige medizinische Praxis erhoben wird, oder experimentelle Studien, bei denen der Untersucher die Behandlung den Individuen zuordnet (z.B. zufällig), soll hier anhand von Beispielen an die Lehrveranstaltung „Grundlagen der Epidemiologie“ (Block 6) angebunden werden. Eine kurze Diskussion der aus diesen unterschiedlichen Studientypen zu erwartenden Evidenz schließt auch den Bogen  zu der vorangegangenen  Lehrveranstaltung „Evidence Based Medicine“ (Block 7).

Schließlich wird an einem unterhaltsamen Beispiel die Frage gestellt, wie aus unsicheren Daten Schlüsse gezogen werden sollen (und somit eine Überleitung zum nächsten Abschnitt gebildet):  Sie sitzen mit einem Kollegen am Abend an einem Ort, an dem gegen bescheidenes Entgelt Erfrischungen gereicht werden. Bisher wurden 7 mal Getränke an Sie und Ihr Gegenüber gereicht, wobei  jeweils der Wurf der Münze (durch den Kollegen) entschieden hat, wer die „Runde“ an Getränken bezahlen musste. Sie haben bisher jedes Mal (also insgesamt siebenmal) bezahlen müssen. Bei der kommenden (zu Beginn des Abends als letzte ausgemachten) Runde fällt das Los des Bezahlens wieder auf Sie. Was halten Sie davon? Welche Konsequenzen ziehen Sie daraus ?

 

      

2.          Wahrscheinlichkeit als Basis statistischen Schließens

 

      Relative Häufigkeiten als Surrogat für Wahrscheinlichkeiten

       Andere Interpretationen des Begriffs der Wahrscheinlichkeit

       Regeln für das Rechnen mit Wahrscheinlichkeiten

       Wahrscheinlichkeitsbaum

       Wahrscheinlichkeitsverteilungen

       Das Entstehen einer Normalverteilung

 

       Bedingte Wahrscheinlichkeiten

 

Um einen entspannten Zugang zu diesem Abschnitt zu ermöglichen, sollte zunächst darauf hingewiesen werden, dass der Begriff Wahrscheinlichkeit im Laufe der Geistesgeschichte dem Menschen stets erhebliche Schwierigkeiten bereitet hat. In einem pragmatischen Zugang soll der Begriff als Grenzwert relativer Häufigkeiten interpretiert werden: Wenn man ein Experiment sehr oft wiederholt, dann kann man die relativen Häufigkeit der Ausgänge des Experiments als ihre Wahrscheinlichkeiten interpretieren. Am Beispiel der Bestimmung der Blutgruppe 0 bei  einer großen Zahl von Österreicherinnen und Österreicher soll der Begriff der Wahrscheinlichkeit der Blutgruppe 0 für („zufällig herausgegriffene“)  Österreicherinnen oder Österreicher erklärt werden.  Lernziel dieser Einführung ist ein Grundverständnis der Begriffe Wahrscheinlichkeit und Odds („Chance“, siehe auch „Einführung in die Epidemiologie“, Block 6).

Andere Interpretationen für Wahrscheinlichkeiten (z.B. über die persönliche Einschätzung der Chancen) werden erwähnt.

Anhand dieses Beispiels sollen die Regeln des Rechnens mit Wahrscheinlichkeiten pragmatisch erarbeitet werden. Unter der Annahme, dass diese Wahrscheinlichkeit 0.4 beträgt (gerundet), wird zunächst die Wahrscheinlichkeit berechnet, dass unter einer Gruppe von 8 Personen alle als Universalspender mit der Gruppe 0 (der Einfachheit ohne Beachtung des Rhesusfaktors) in Betracht kommen. Auch die Wahrscheinlichkeit für andere Ergebnisse (z.B. keine Person, genau eine Person, eine oder zwei Personen, mindestens 1 Person mit Blutgruppe 0 unter den acht Personen) werden berechnet. Die dabei spontan und naiv angewandten Rechenregeln werden reflektiert und ihre Vorraussetzungen (Unabhängigkeit der Individuen) diskutiert. Dies endet mit einer verbalen Formulierung der wenigen Grundsätze der Wahrscheinlichkeitsrechnung. Lernziel dieses Abschnitts ist ein Grundverständnis für die Regeln des Rechnens mit Wahrscheinlichkeiten.

Das Beispiel wird in natürlicher Weise erweitert, indem die Wahrscheinlichkeiten für sämtliche 9 Ausgänge, 0, 1, 2, ..., 8 Universalspender unter acht Personen, als Wahrscheinlichkeitsfunktion in Form eines Stabdiagramms dargestellt werden. Hier schafft ein Verweis auf Stabdiagramme für diskrete Daten den Bogen zu den Übungen. Mittel- oder Erwartungswert dieser Verteilung werden eingeführt und dem Konzept des Mittelwerts aus Stichprobendaten gegenübergestellt, wie es in den Übungen eingeführt wird. Mit dem Hinweis auf die Binomialverteilung wird die generelle Berechenbarkeit solcher Wahrscheinlichkeiten erwähnt. Lernziel ist das Verständnis von diskreten Wahrscheinlichkeitsverteilungen und eine Annäherung an das Konzept der Binomialverteilung unter Vermeidung formaler Hilfsmittel. 

Das Beispiel wird fortgeführt, indem die Anzahl der Personen in der Gruppe von 8 auf 12, 16, 20, 40, 60, 80 und 100 erhöht wird. Dies demonstriert, dass sich die Wahrscheinlichkeitsverteilung der Anzahl der Personen mit der Blutgruppe 0 ausgehend von einer schiefen Verteilung bei der Gruppengröße von acht mit größer werdendem Gruppenumfang relativ rasch zu einer symmetrischen Glockenkurve entwickelt. Die Charakterisierung dieser symmetrischen Verteilung durch Mittelwert und Standardabweichung stellt die Verbindung zu den in den Übungen behandelten Lage- und Streuungsmaßen für Stichprobendaten her. Lernziel dieses Teils ist das Verständnis für die Rolle des Stichprobenumfangs bei Häufigkeitsverteilungen und dafür, dass die einfach charakterisierbare und am meisten in der Medizin verwendete statistische Verteilung, die Normalverteilung, als Verteilung der Summe einer „sehr großen“ Anzahl von (zufälligen) Größen resultiert.

 

Beendet wird diese Einheit mit dem Begriff der bedingten Wahrscheinlichkeit, der am Beispiel eines diagnostischen Tests an Gesunden und Kranken über die Begriffe Sensitivität, Spezifität, positiver und negativer prädiktiver Wert an einem Beispiel eingeführt wird. Lernziel ist das Verständnis bedingter Wahrscheinlichkeiten und ihrer Bedeutung für medizinische Entscheidungen, wobei auch auf „Grundlagen der Epidemiologie“ (Block 6) verwiesen werden kann.

 

 

3.         Der statistische Test

 

         Das Prinzip der Falsifizierung von Hypothesen

           Die „skeptische“ Ausgangshypothese (Nullhypothese)

           Das zu beweisende Gegenteil (Alternativhypothese)

           Welche Ergebnisse erwarten wir für unsere Stichprobe unter der skeptischen Ausgangshypothese

           Welche Ergebnisse haben wir in unserer Stichprobe tatsächlich erhalten

   Bleiben die Abweichungen unserer Ergebnisse von diesen erwarteten Ergebnissen in einem durch
   den Zufall  erklärbaren Rahmen, so haben wir keine ausreichende Begründung von der skeptischen
   Ausgangshypothese abzugehen

           Weichen die Ergebnisse jedoch zu stark von diesen Erwartungen ab, so lassen wir uns von unseren
           Beobachtungen überzeugen (und gehen von der skeptischen Ausgangshypothese ab)

           Welche Fehler sind bei einer solchen Entscheidungsprozedur möglich

 

Signifikanzniveau
Power      
p-Wert

Konfidenzintervalle

Einige wichtige Testverfahren

  

 

Dieser Modul knüpft an das unterhaltsame Beispiel aus der ersten Vorlesung an.

Die „skeptische“ Ausgangshypothese kann in diesem Fall mit „Der Kollege ist ein fairer Spieler“ formuliert werden. Dies kann mit der Nullhypothese „die Gewinnwahrscheinlichkeit pro Münzwurf für sie und den Kollegen ist gleich ½“ formalisiert werden. Die Alternativhypothese ist, dass die Münze nicht fair ist, also die Gewinnwahrscheinlichkeit für sie von ½ abweicht. Die (unvoreingenommene) Formulierung in beide Richtungen lässt dabei offen, dass der Kollege auch eine Münze verwenden könnte, die sie bevorzugt (zweiseitige Sicht des Problems). Eine einseitige Sicht des Problems würde sich nur auf die Beantwortung der Frage ausrichten, ob ihre Gewinnwahrscheinlichkeit geringer als ½ ist, also der Kollege ein unfaires Spiel zu ihren Ungunsten betreibt. Da in der medizinischen Forschungspraxis generell die zweiseitige Sicht forciert wird, wird diese auch in dem Beispiel weiter verfolgt.

In Analogie zur diskreten Wahrscheinlichkeitsverteilung für die Häufigkeit der Blutgruppe 0 unter acht Personen in der 2. Vorlesung wird die jetzt symmetrische Wahrscheinlichkeitsverteilung für die Anzahl von siegreichen Spielen unter acht Versuchen bei Voraussetzung eines fairen Spiels mit der Gewinnwahrscheinlichkeit von ½ pro Spiel dargestellt. Die Wahrscheinlichkeit für die extremsten Ausgänge 0 oder 8 Siege wird berechnet, ebenso für die Ausgänge 1 oder 7 Siege.

Zwei Entscheidungsregeln werden betrachtet:

  1. Wenn ich niemals oder acht mal bezahlen muss („kritischer Bereich“ für den Ausgang des Spiels), dann ist mein Zweifel an der Fairness der Münze zu groß, z.B. mit der Konsequenz, dass ich sie mir zeigen lasse (ich rücke von der Ausgangshypothese eines fairen Spiels ab). Sonst finde ich mich mit den Ergebnis ab, ohne an der Fairness des Spiels zu zweifeln.

  2. Ich rücke von der Ausgangshypothese eines fairen Spiels schon dann ab, wenn ich einmal oder siebenmal  gewinne (natürlich zählt dann auch keinmal oder achtmal zum kritischen Bereich). Sonst finde ich mich mit dem Ergebnis ab, ohne an der Fairness des Spiels zu zweifeln.

 

Zwei Arten von Fehlern können bei derartigen Entscheinungsregeln auftreten. Der erste der beiden Fehler kann passieren, wenn der Kollege tatsächlich fair spielt (die Nullhypothese trifft also zu). Dann besteht für mich die Fehlentscheidung im Abrücken von der richtigen Annahme eines fairen Spiels (falsche Verdächtigung des Kollegen, irrtümliche Verwerfung der Nullhypothese). Die zweite Art des Fehlers kann passieren, wenn vom Kollegen tatsächlich eine verfälschte Münze verwendet wird (die Alternativhypothese trifft zu). Der Ausgang des Spiels ist jedoch nicht extrem genug (etwa 3 Siege für sie, 5 für den Kollegen), sodass ich mich irrtümlicherweise mit dem Ergebnis abfinde, da es auch bei einem fairen Spiel gut durch den Zufall erklärt werden kann. (In diesem Fall trifft die Fehlentscheidung mich selbst, da ich ein unfaires Spiel akzeptiere.) Die Entscheidungstafel mit der wahren Natur des Spiels (fair oder nicht fair) einerseits und den zwei Testentscheidungen aus den beobachteten Ergebnissen (Verwerfen oder Beibehaltung der Nullhypothese) andererseits wird in Verbindung mit den zugehörigen Fehlerwahrscheinlichkeiten diskutiert.

Die Entscheidungen werden auch in Hinblick auf mögliche Konsequenzen analysiert (Streit mit dem Kollegen, Verlust der Freundschaft, Kosten des Spielverlusts u.s.w.). Die Irrtumswahrscheinlichkeiten für eine Fehlentscheidung der ersten Art werden für beide Entscheidungsregeln berechnet. Das Signifikanzniveau als vorgegebene obere Grenze für diese Wahrscheinlichkeit wird eingeführt. Das Konzept des p-Werts wird ebenfalls an diesem Beispiel  erklärt.

Lernziel ist das Grundverständnis dafür, dass Schließen unter Unsicherheit (aus zufällig schwankenden Größen) ganz allgemein mit der Möglichkeit des Irrtums konfrontiert ist. Statistische Methoden versuchen unter anderem, diese Irrtumswahrscheinlichkeiten zu quantifizieren und Entscheidungsregeln zu definieren, bei denen diese Wahrscheinlichkeiten kontrolliert oder begrenzt werden.

Der Bezug des Beispiels zu biologischen Phänomenen wird an einem Vergleich von zwei Therapien A und B am gleichen Patienten demonstriert (siehe auch Vorlesung 4). Dabei wird jeder Patient gefragt, welche der beiden erhaltenen Therapien er als wirksamer gegen seine Erkrankung einschätzt. Wenn die beiden Therapien völlig gleich wirksam sind (Nullhypothese), dann sind die Wahrscheinlichkeit für die Angaben der Präferenz „A ist besser als B“ oder „B ist besser als A“ für den einzelnen Patienten jeweils gleich ½. Das Antwortverhalten in einer Stichprobe von 8 mit A und B behandelten unabhängigen Patienten würde dann exakt durch die Wahrscheinlichkeitsverteilung des obigen Münzwurfbeispiels beschrieben werden können. Die Konsequenzen für Fehlentscheidungen bei einem entsprechenden statistischen Test zum Vergleich von zwei medizinischen Behandlungen werden diskutiert.

Die grafische Darstellung des kritischen Bereichs für eine wachsende Anzahl von Spielen (8, 20, 50, 100, 1000) soll den Einfluss des Stichprobenumfangs auf die Entscheidungsregeln demonstrieren.

Eine pragmatische Erklärung der Wahrscheinlichkeit für einen Fehler der zweiten Art und das Konzept der „Power“ eines Tests folgt mit dem Hinweis auf die entscheidendende Rolle des Stichprobenumfangs (siehe auch Vorlesung 5).

Das 95% -Konfidenzintervall für die Gewinnwahrscheinlichkeit der Münze aus dem beobachten Spielergebnis von 8 Niederlagen unter acht Spielen wird gezeigt. Eine pragmatische Erklärung wird gegeben, mit dem Hinweis, dass dieses Intervall den Wert ½  (die Nullhypothese) nicht überdeckt. 

Eine tabellarische Zusammenstellung wichtiger Tests für einfache statistische  Testprobleme  wird zum Selbststudium gegeben (siehe auch die Übungseinheiten 5, 6).

 

 

4.,5. Grundlagen der Versuchsplanung und Standards

 

Die Grundlagen der Versuchsplanung werden anhand internationaler Standards an Beispielen eingeführt:

   Studientypen [Level of Evidence Guidelines]

Studienplan  [Good Scientific Practice der Medzinischen Fakultät; Statistical Principles in Clinical Trials,
                   ICH 9]

Rationale
Versuchsanordnung (Design)
Kontrollgruppe [Choice of Control Group for Clinical Trials, ICH 10; Konvention von Helsinki, revidierte Version]
Ein- und Ausschlusskriterien
Vermeidung von „Bias“ - Randomisierung und Verblindung
Primäre und sekundäre Zielkriterien
Wahl des Stichprobenumfang
Zwischenauswertungen
Versuchsbegleitung  [Good Clinical Practice, ICH 6]
Fehlenden Werte
Auswertungsstrategie
Publikation [Consort Statement]

 

 

6. Wiederholung und Zusammenfassung

  

In dieser Einheit werden noch einmal die erlernten Inhalte in weitem Bogen zusammengefasst, wobei konkrete Ratschläge zur Vermeidung grundlegender Fehler bei der Umsetzung der Methoden in der Planung, Durchführung, Auswertung und Präsentation von Diplomarbeiten gegeben werden.