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Autoimmunität bei rheumatischen Erkrankungen Arbeitsgruppe zur Erforschung humoraler und zellulärer Autoimmunität bei rheumatischen Erkrankungen Ruth Fritsch, Esther Jimenez-Boj, Günter Steiner, Sylvie Trembleau (Post Doc), Markus Hoffmann (Dissertant), Michael Müller (Dissertant)
Die systemischen
Autoimmunerkankungen stellen jene Subgruppe von rheumatischen
Erkrankungen dar, bei denen Autoimmunprozesse als krankheitsauslösend
betrachtet werden. Das bedeutet, dass fehlgeleitete
Immunreaktionen gegen körpereigene Strukturen zu pathologischen
Veränderungen führen, die in erster Linie aber nich Studien an PatientInnen, als auch Untersuchungen an verschiedenen Tiermodellen der RA und des SLE durchgeführt, wobei das von uns vor mehr als 10 Jahren erstmals beschriebene RA33 Autoantigen im Zentrum des Interesses steht. In zahlreichen Studien wurde die B- und T-Zellantwort gegen dieses Antigen detailliert charakterisiert und neue therapeutische Ansätze entwickelt, die derzeit an verschiedenen Arthritismodellen auf ihre potentielle Anwendbarkeit bei PatientInnen mit RA untersucht werden. Diese Arbeiten werden hauptsächlich im Rahmen eines vom Forschungszentrum für Molekulare Medizin (CeMM) der Österreichischen Akademie der Wissenschaften großzügig geförderten Projekts durchgeführt. Einen weiteren Schwerpunkt der Forschungstätigkeit stellt die Untersuchung der humoralen und zellulären Autoimmunantwort gegen Histone bei PatientInnen mit SLE dar, die eine entscheidende Rolle v.a. in der Frühphase dieser Erkrankung zu spielen scheint. Daneben gilt unser Interesse der Charakterisierung neuer Autoantigene, die für eine diagnostische Anwendung in Frage kommen und eventuell auch weitere Hinweise auf die Pathogenese bestimmter Erkrankungen liefern könnten. Hier sind insbesonder Proteine zu erwähnen, die mit dem Ro Autoantigen assoziiert sind, dessen Struktur und Funktion im Rahmen eines vom FWF geförderten Forschungsprojekts untersucht wird. Ein weiteres Forschungsgebiet stellen Untersuchungen zur Angiogenese bei der RA mit dem Schwerpunkt endotheliale Vorläuferzellen dar, die einen wichtigen Teilaspekt der RA Pathogenese betreffen. Wir hoffen mit unseren Arbeiten einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der Pathogenese rheumatischer Autoimmunerkankungen zu leisten, mit dem großen Ziel, eines Tages zumindest bestimmte Gruppen von PatientInnen mittels „maßgeschneiderter“ Antigen-spefizischer Therapien erfolgreich behandeln und eventuell sogar in Remission bringen zu können.
Der wissenschaftliche Schwerpunkt von Ruth Fritsch liegt in der T-zell Immunologie, und zwar der Charakterisierung von (antigen) spezifischen T-zellen im Blut und Gewebe des Körpers. Die ersten Forschungsergebnisse bewegten sich noch im Rahmen der Nahrungsmittellallergieforschung und hier gelang es ihr unter der Leitung von Prof. Ebner und Prof. Kraft, das verantwortliche Epitop für die Kreuzreaktivität von T-zellen gegen Äpfel und Birke zu erfassen. Die Beschäftigung mit der T-zell Immunologie im Bereich der Autoimmunität führte dann zur genauen Charakterisierung der T-Zell Antwort gegen das Autoantigen hnRNP A2. Dieses Molekül wurde im Labor von Prof. Smolen und Prof. Steiner vor 10 Jahren als wichtiges Autoantigen in chronischer Polyarthritis (cP) und systemischen Lupus erythematosus (SLE) entdeckt und beschrieben. Die spezifischen T-Zellen gegen hnRNP-A2 unterscheiden sich in ihrer Funktion und ihrem Phänotyp, je nachdem ob sie aus Gesunden, aus Patienten mit cP oder aus Patienten mit einem SLE isoliert wurden, wodurch ein Einblick in die Pathogenese dieser Krankheiten ermöglicht wurde. In den USA focusierte sich die Forschungstätigkeit von Ruth Fritsch auf die unterschiedlichen Reifungsstadien im Leben von T-zellen. Zusammen mit ihrem dortigen Mentor Dr. Lipsky konnte sie eine neue Einteilung von memory T-zellen erarbeiten. Ein weiterer Aspekt dieser Forschung war die unterschiedliche Verteilung dieser Reifungsstadien in Gesunden, Allergikern und SLE-Patienten, welche eine Akkumulation der „ältesten“ T-zellen in letzteren zeigte. Die Aufarbeitung des unterschiedlichen genetischen Profils dieser Untergruppen von T-zellen ist ein weiterer Schwerpunkt, an dem Ruth Fritsch derzeit arbeitet.
Nach ihrer wissenschaftlichen Tätigkeit im Rahmen von molekularbiologischen Studien über Koagulationsstörungen und kardiovaskulären Risikofaktoren, die auch publiziert werden konnten, lenkte Dr. Esther Jimenez-Boj ihr Interesse auf den Bereich der Basisforschung von immunologischen Störungen bei Patienten mit rheumatologischen Autoimmunerkrankungen. Dabei konzentrierte sie sich auf die Erforschung des Einflusses der RNA-bindenden Proteine TIA-1 und TIAR auf die Pathogenese von Autoimmunerkrankungen. Sie wies im Serum von Patienten mit sytemischem Lupus Erythematosus und Sklerodermie im Vergleich zu anderen chronischen rheumatologischen Erkrankungen (Rheumatoide Arthritis, Polymyositis, reaktive Arthritis) und gesunden Probanden eine erhöhte Prävalenz von Autoantikörpern gegen diese Proteine, die bekanntlich die Produktion von TNF-alpha unterdrücken, nach. Zusätzlich fand sie eine gesteigerte Expression von TIA-1 und TIAR im entzündlichen Gewebe (Haut und Niere) von Patienten mit systemischem Lupus Erythematosus. Dr. Jiménez-Boj bekam auf Grund dieser Ergebnisse den „Young Investigator Award„ beim European Workshop of Rheumatology Research im Jahr 2002 und den Preis der Österreichischen Gesellschaft für Rheumatologie 2004. Darüber hinaus erstreckten sich ihre Forschungsprojekte in Zusammenarbeit mit der Orthopädischen Klinik auf die Suche weiterer möglicher pathogenetischer Mechanismen der chronischen Polyarthritis. Sie untersuchte mit histochemischen und immunhistologischen Analysen Gelenkpräparate von Patienten mit dieser Erkrankung, die eine Endoprothese implantiert bekamen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Synovialis in die Kortikalis einwächst und als Folge dessen in Kontakt mit dem darunter gelegenen Knochenmark kommt. Aus diesem Grund treten auffällige Veränderungen in jenem Bereich des Knochenmarks auf, das sich ausschließlich unterhalb der erodierten Kortikalis befindet. Dabei wird das gelbe Knochenmark (Fettgewebe) durch Aggregate von mononuklearen Zellen, vor allem B-Lymphozyten, ersetzt. Zusätzlich zeigen sich Hinweise auf eine Knochenneubildung (Osteoid-Ablagerungen durch vermehrte Anzahl von Osteoblasten) in der Nachbarschaft der B-Zell Aggregate. Diese könnten als Zeichen eines Reparaturversuchs der erosiven Knochenläsionen interpretiert werden. Insgesamt kann das Knochenmark als Kompartment, das aktiv in den Krankheitsprozess der chronischen Polyarthritis involviert ist, angesehen werden.
Das Hauptinteresse von Günter Steiner gilt den beiden häufigsten systemischen Autoimmunerkrankungen, rheumatoide Arthritis (RA) und systemischer Lupus erythematosus (SLE). Dabei geht es einerseits um Aufklärung pathogener Mechanismen, die zu fehlgeleiteten Immunreaktionen gegen körpereigene Strukturen (Autoimmunprozessen) führen, andererseits auch um Verbesserung der Diagnostik und schlussendlich um die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze. Im Rahmen verschiedener Forschungsprojekte werden sowohl Untersuchungen an von PatientInnen gewonnenem biologischem Material (Serum, Zellen, Gewebsschnitte), als auch an Tiermodellen der beiden Erkrankungen durchgeführt. So werden etwa Autoantikörper hinsichtlich ihrer diagnostischen Wertigkeit zur Früherkennung der RA und des SLE untersucht, sowie die Expression krankheitsrelevanter Moleküle (Autoantigene, Zytokine) in entzündeten Geweben (Synovialmembran, Haut, Niere) analysiert. Im Zentrum des Interesses stehen dabei autoreaktive T Zellen, von denen angenommen wird, dass sie eine Schlüsselrolle in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen spielen. So ist es in den vergangenen Jahren gelungen, einige neue Autoantigene zu charakterisieren, sowie Antigen-spezifische T Zellen im Blut von PatientInnen mit RA bzw. SLE nachzuweisen. Zur Untersuchung der Pathogenizität von Autoantigenen in der RA werden verschiedene Tiermodelle der RA verwendet, die es auch ermöglichen Antigen-spezifische Therapien zu erproben, mit dem Fernziel diese Erkrankungen in zumindest einem Teil der PatientInnen einer Heilung (durch definitives Abschalten der Autoimmunprozesse) zuzuführen.
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Forschung |
t ausschließlich den
Bewegungsapparat betreffen. Zu diesen Erkrankungen zählen u.a. die
rheumatoide Arthritis (RA), der systemische Lupus erythematodes (SLE),
die Sklerodermie, die Poly/dermatomyositis und das primäre Sjögren
Syndrom. Es wird geschätzt, dass ca. 1.5% der erwachsenen Bevölkerung
von diesen Krankheiten betroffen sind, wobei die RA prädominant ist.
Trotz intensivster Forschung ist die Ätiologie dieser Erkrankungen aber
nach wie vor nicht vollständig geklärt. Es ist daher das Ziel unserer
Arbeitsgruppe die Ursachen zu finden, die zur Entstehung von
Autoimmunreaktionen führen, sowie die Rolle von Autoantikörpern und
autoreaktiven T Zellen am pathologischen Geschehen insbesondere der RA
und des SLE zu untersuchen. Darüber hinaus wird nach neuen
Marker-Autoantikörpern gesucht, die eine Erweiterung und Verbesserung
der Diagnostik und damit eine frühzeitigere und effizientere Therapie
ermöglichen sollen. Im Rahmen verschiedener Forschungsprojekte werden
sowohl