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Klinische Arbeitsgruppe und Klinimetrie Daniel Aletaha, Theresa Kapral, Klaus Machold, Valerie Nell, Tanja Stamm, Lucilla Rezerde (Post Doc), Roxandra Kritz (Diplomantin)
Die Klinische Arbeitsgruppe der Abteilung für Rheumatologie befasst sich mit klinisch-patientenbezogenen Studien. Wir haben folgende Schwerpunkte: 1. Frühe Arthritis – Diagnostik und Interventionsstrategien 2. Entzündliche Gelenkerkrankungen – Langzeitverläufe und Prognose (“Outcomes-Research”) 3. Serologische Diagnostik und Prognostik der Arthritis 4. Effektivität von Langzeittherapien 5. Fingerpolyarthrose – therapeutische Strategien 6. Qualitative Aspekte der Entzündlichen Gelenkserkrankungen 7. Systemische Autoimmunerkrankungen - neue Therapien 8. Gesundheitsökonomie
Diese Themen werden im
Rahmen von (Langzeit-) Kohortenstudien behandelt. Darüber hinaus ist die
Erforschung neuer Arzneimittel im Rahmen von meist Multize I. AEAA - Austrian Early Arthritis Action, Aktion Früharthritis: Eine Initiative zur Erfassung, Diagnose, Behandlung und Langzeitbeobachtung von Patienten mit frühen entzündlichen Gelenkerkrankungen Typ: Kohortenstudie Patienten: Frühe Arthritis (weniger als 3 Monate Symptome) Je später entzündliches Gelenkrheuma erkannt und behandelt wird, umso schlechter sind die Heilungschancen. Diese Krankheit kann zu bleibenden Schäden, dauernden Schmerzen und Invalidität führen. Wir erfassen und beobachten Patienten in einem sehr frühen Stadium (Symptomdauer weniger als drei Monate) der entzündlichen Erkrankung. Der Verlauf der Krankheit wird über einen sehr langen Zeitraum hinweg beobachtet. Außerdem werden die Krankheitserscheinungen so früh wie möglich behandelt. Unser Ziel ist es, den Krankheitsverlauf frühest möglich zu diagnostizieren und damit den Verlauf der Krankheit positiv zu beeinflussen. Prognosefaktoren und wichtige Informationen über Verlauf und eventuell daraus folgende Therapiestrategien können aus dieser Langzeitbeobachtung abgeleitet werden. Diese Beobachtungssstudie wird in Kooperation mit dem Krankenhaus Lainz durchgeführt und hat ihren Niederschlag bereits in mehreren internationalen Veröffentlichungen gefunden. II. Stop Arthritis Very Early (SAVE): Frühe Therapie mit Steroiden bei Arthritis Typ: Doppelblind placebokontrollierte randomisierte Interventionsstudie Patienten: Frühe Arthritis (weniger als 4 Monate Symptome) Gelenkentzündungen sind in frühen Phasen oft nicht voneinander unterscheidbar. Da aber eine Therapie gerade im frühen Stadium die besten Heilungschancen hat, wird den Patienten noch vor der Diagnose eine Kortisonspritze verabreicht. Über den Zeitraum eines Jahres wird der weitere Verlauf der Krankheitsentwicklung beobachtet. Auf diesem Weg untersuchen wir die Weiter- oder Rückentwicklung der Krankheiten auf der Basis einer frühestmöglich angesetzten Therapie. III. Definitive Intervention in New Onset RA/RA, Prevention by Immediate Definitive Therapy (DINORA/RAPIDT): Frühe aggressive Therapie bei Arthritis Typ: Doppelblind placebokontrollierte randomisierte Interventionsstudie Patienten: Frühe Arthritis (weniger als 4 Monate Symptome) Ähnlich wie in der SAVE-Studie werden Patienten mit früher (noch nicht eindeutig dieagnostizierbarer) Arthritis behandelt. In dieser Studie ist das Ziel aber, bei Hochrisikopatienten durch extrem frühe Anwendung eines der modernsten Medikamente (Infliximab), zum Teil in Kombination mit einem „klassischen“ hochwirksamen Medikament (Methotrexat) die Entwicklung einer chronischen Polyarthritis eventuell sogar zu unterbinden. Erwähnenswert ist, dass es sich bei den Studien II und III um, in internationalen Kooperationen durchgeführte Projekte handelt, die unter Federführung der Abteilung geplant und durchgeführt werden IV.BELIRA (BEtter Life in Rheumatoid Arthritis) Typ: Offene klinische Interventionsstudie/Outcome research Patienten: chronische Polyarthritis Ein wichtiges Problem bei chronischer Polyarthritis sind die Gelenkzerstörungen nach längerem Krankheitsverlauf. In der BELIRA-Studie wird diese Krankheitskomponente genauer untersucht. Durch kurzfristigen Einsatz von Kortison wollen wir die entzündliche Komponente der chronischen Polyartrhitis möglichst weit reduzieren. Dadurch versuchen wir abzuschätzen, wie sehr Funktionseinschränkungen durch bereits vorhandene Gelenkszerstörung bedingt sind. Andererseits werden wir beurteilen können, wie groß der durch Entzündungshemmung behandelbare Anteil der Erkrankung ist. V. Lebensbiographische Interviews bei Patienten mit chronischer Polyarthritis Typ: Kohortenstudie – qualitative Exploration Patienten: chronische Polyarthritis Forschung auf hohem Niveau beschäftigt sich damit, was die Patienten selbst erleben. Die Erfahrung des Patienten liefert die Grundlage für jede weitere Untersuchung. Erst im nächsten Schritt wird das persönliche Erlebnis des Einzelnen kategorisiert. Diese qualitative Forschung hat durch die Expertise von Frau Mag. Tanja Stamm, MA, MSc an der Abteilung eine besondere Aufwertung erfahren: Ziel dieser Studie ist herauszufinden, wie Patienten mit Polyarthritis zu ihrer Krankheit stehen. Das Hauptaugenmerk liegt darin zu untersuchen, was für den einzelnen Patienten wichtig ist und wie er mit seiner Krankheit umgeht. Die Ergebnisse der Interviews werden anschließend strukturiert, analysiert und aufgegliedert, sodaß die medizinische Forschung damit weiterarbeiten kann. VI. Valitation of the ICF Core Sets from the patient perspective Typ: Kohortenstudie - Validierung Patienten: 1. Frühe chronische Polyarthritis (weniger als 3 Monate Symptome) 2. etablierte chronische Polyarthritis 3. Systemischer Lupus Erythematosus In Zusammenarbeit mit der Ludwig-Maximilians-Universität München werden die Dimensionen der International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF) an unseren Patienten überprüft und validiert. ICF Core Sets erfassen verschiedene Einzelerscheinungen der Beeinträchtigung des Patienten durch verschiedene Erkrankungen (z.B.: Essen zubereiten ist möglich / schwer möglich / unmöglich). Unser Ziel ist es, aus dem großen Pool an ICF Kategorien diejenigen herauszufiltern, die für Patienten mit chronisch rheumatischen Erkrankungen relevant sind. Nach einem Jahr wird diese Erhebung wiederholt um festzustellen, welche der Einzelerscheinungen im weiteren Verlauf der Krankheit bleiben, dazukommen oder wegfallen. VII. Custom-fabricated splints and joint protection in patients with hand osteoarthritis Typ: Randomisierte, kontrollierte Studie Patienten: Rhizarthrose Unter Fingerpolyarthrosen versteht man primär durch Degenerationen der Gelenksknorpel ausgelöste Gelenksdestruktionen, die sich klinisch vor allem durch starke Schmerzen in weiterem Verlauf aber auch durch zunehmende Funktionseinschränkungen äußern. Bei der Sonderform der Rhizarthrose ist das Daumensattelgelenk betroffen. Schienenbehandlung und Gelenkschutzberatung werden bei Rhizarthrose mit dem Ziel eingesetzt, die Schmerzen zu lindern und die Funktion zu verbessern. Diese Schienen sind speziell auf den betreffenden Patienten angepasst. Die Studie untersucht den Heilerfolg von Gelenkschutzberatung und Schienenbehandlung.
Die chronische Polyarthritis (CP) ist die häufigste entzündliche Gelenkerkrankung. Mit einer Prävalenz von 1-2% (je nach untersuchter Population) hat die CP eine hohe gesundheitspolitische Bedeutung. Die Therapie der CP basiert auf der dauerhaften Gabe von Medikamenten, die den entzündlichen Prozess auf unterschiedlichen Ebenen unterdrücken und dadurch die schwerwiegenden Folgen der Erkrankung verhindern („Basistherapien“). Klinische Studien haben den Effekt und die Sicherheit von vielen solcher Basistherapien gezeigt, doch waren ihre vielversprechenden mittelfristigen Ergebnisse nicht immer in Langzeiterfolge ummünzbar. Um diese Lücke zwischen klinischer Studie und dem rezeptierenden Arzt zu schliessen, sind Beobachtungsstudien notwendig. Anhand einer mehrere tausend Patienten umfassenden Datenbank untersuchen wir seit ca. 7 Jahren verschiedenste Aspekte der Effektivität und Sicherheit verschiedener Basistherapien in klinischer Anwendung. Es sind in dieser Zeit wesentliche Beiträge zur Verbesserung der Therapie der CP entstanden, u.a. Empfehlungen für die Häufigkeit von Laborkontrollen in der Routine. Neben den medikamentösen Fortschritten der letzten Jahre (Stichwort: „Biologicals“), manifestierte sich jedoch auch das noch fundamentalere Konzept einer gewandelten Therapiestrategie: Therapie der CP muss früh, intensiv, und zielgerichtet erfolgen, und v.a. häufig evaluiert werden, um den Patienten die besten Langzeitergebnisse, Remissionen und unter Umständen sogar Heilung zu ermöglichen. Unsere Forschung umgreift die meisten dieser Aspekte: in zwei Studien erfassten wir die Elemente, die zu Verzögerungen einer schnellen Therapie führen, sowie die diagnostischen und konzeptuellen Definitionen einer „Früharthritis“. Im Rahmen der Notwendigkeit zielgerichteter Therapie entwickelten wir neue Richtwerte für die Definition der Remission. Da alle Aktivitätsindizes Laborparameter beinhalten, können die entsprechend häufigen Evaluierungen von Patienten nicht immer erfolgen. Wir entwickelten für diesen Zweck einen Aktivitätsindex für die CP, der ausschließlich auf klinischen Variablen basiert, und dadurch die intensiven Kontrollen der Aktivität auch ohne Laboranschluss ermöglicht. Wesentliche Schritte in der Zukunft umfassen die Charakterisierung von Funktionsinstrumenten und Aktivitätsinstrumenten in der RA, sowie Algorithmenentwicklung zur Vorhersage des Therapieansprechens bei CP und anderen rheumatischen Erkrankungen.
Die Rheumatoide Arthritis geht meist mit einem erosiven und destruktiven Gelenkbefall einher. Besonders wichtig ist die frühe Diagnose und der frühe Therapiebeginn mit einer Basistherapie/DMARD (Disease modifying antirrheumatic drug). Patienten mit rheumatoider Arthritis werden in unserer sowie in der Rheumaambulanz im KH Lainz in dreimonatlichen Abständen von einem Arzt begutachtet, es erfolgt immer eine Blutabnahme, incl. CRP und BSG, und eine eigens dafür ausgebildete Fachkraft erhebt einen Gelenksstatus (28 und 32 geschwollene/druckschmerzhafte Gelenke). Um diese Daten im Sinne der Patienten zu verwenden und auszuwerten, werden sie seit ungefähr 5 Jahren in einer Arthritis-Datenbank gespeichert, und zwar zu jeder Visite. Zusätzlich besteht eine von Daniel Aletaha im Zuge seiner Dissertation initiierte DMARD-Datenbank, in die die Daten nachDMARD-Therapie eingegeben werden. Seit neuestem besteht nun auch ein Export-Programm, welches die Daten zur Auswertung aus der Arthritis-Datenbank problemlos in die DMARD-Datenbank transferieren kann. Wissenschaftlich ist sie gemeinsam mit Daniel Aletaha in der klinischen Arbeitsgruppe tätig, arbeitete an der Erstellung der DMARD- und Arthritis-Datenbank mit und führte eine klinische Prüfung mit hochdosiertem Steroid bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (BELIRA- Better life in Patients with rheumatoid Arthritis) durch. Ziel dieser Studie ist es, anhand des Health Assessment Questionnaire Scores den Anteil der floriden Entzündung und den Anteil der Gelenkzerstörung an der Einschränkung des Patienten zu messen. Außerdem beschäftigt sie sich mit der Sinnhaftigkeit von wiederholt gegebenen Basistherapien, der kontinuierlichen und intermittierenden Messung von Krankheitsaktivität und Schmerz und mit der für die Remission ausschlaggebenden Anzahl der zu untersuchenden Gelenke. Zukünftige Projekte sind die Auswertung der letzten 5 Therapiejahre, incl. der Biologicaltherapien, und die Ausarbeitung der befallenen Gelenkregionen der Patienten unserer Abteilung mit erosivem Gelenksbefall.
Juli 1985 erste Gehversuche im Labor von Dozent Smolen, II. Medizinische Universitätsklinik, Wien: in vitro-Lymphocytenfunktion bei Autoimmunerkrankungen und die Rolle von Interleukin-1 in der T-Zell-Aktivierung (Z Rheumatol 1986; 45: 190; Fed Proc 1986; 46:2713) Parallel dazu Beginn erster klinischer Studien/Untersuchungen mit Schwerpunkt Sklerodermie und chronische Polyarthritis (Arthritis Rheum 1987; 30: S119; Ann Rheum Dis 1989; 48: 654; Ann Rheum Dis 1992; 51: 1039) Juli 1989- Juli 1991 Forschungsaufenthalt an der Scripps Clinic and Research Foundation und University of California, San Diego, Kalifornien: Untersuchungen betreffend die Funktion von B-Zellen in einem Maus-Modell (Eur J Immunol 1990; 20: 1843) und in vitro (J Clin Immunol 1993; 13: 219) Seit 1991 gemeinsam mit Winfried Graninger Aufbau einer klinischen Forschungsgruppe mit einer Reihe von Schwerpunkten: • Arthritis (gemeinsam mit Tanja Stamm, Valerie Nell, Theresa Kapral, Daniel Aletaha): Hier liegt der Schwerpunkt auf der Erforschung der frühen Arthritis und im Aufbau einer systematischen Datenbank aller entzündlich rheumatischen Erkrankungen. „Early Arthritis Action“ (EAA): Patienten mit sehr früher (unter 3 Monate Beschwerdedauer) und damit noch „undifferenzierter“ Arthritis werden im Rahmen einer Langzeit-Kohortenstudie betreut. Die so gewonnenen Daten sollen zur Verfeinerung der Therapiestrategien in dieser entscheidenden Krankheitsphase beitragen. (Ann Rheum Dis 2002; 61: 630; Ann Rheum Dis 2004; 63: 1269; J Rheumatol 1998; 25 Suppl 53: 13; J Rheumatol 2002; 29(11):2278; Clin Exp Rheumatol 2003; 21: S113-S117; Arthritis Rheum 2003; 48: S107; Rheumatol 2004; 43: 906; Best Practice Res Clin Rheumatol 2005; 19:163). Die internationale Bedeutung dieses Forschungsschwerpunkts zeigt sich auch in der Federführung bei zwei multinationalen Studien, die von unserer Arbeitsgruppe zentral gesteuert und betreut werden: Stop Arthritis Very Early (SAVE) und Definitive Intervention in New Onset RA/RA Prevention by Immediate Definitive Intervention (DINORA/RAPIDT) • Qualitative Forschung (gemeinsam mit Tanja Stamm): Diese befasst sich mit dem Erleben der PatientInnen selbst – Die Erfahrung des Patienten wird hier mittels Interview-/Berichtsanalysen erfasst und erforscht. Hierbei geht es in erster Linie um die Frage, was den Betroffenen wichtig ist, wo sie durch ihre Erkrankung mit Problemen aber auch mit Chancen konfrontiert werden. Dies ist im nächsten Schritt dann die Grundlage für "traditionelle" quantitative Analysen (Musculoskeletal Care 2004; 2:101; Arthritis Care Res (Arthritis Rheum 2005; in press) • Systemischer Lupus Erythematosus und Sklerodermie (in Kooperation mit Hans Kiener und Martin Aringer): Serologische Marker für Krankheitsaktivität (Clin Immunol Immunopathol 1993; 68: 74; Clin Exp Rheumatol 1994; 12: 483) und intensive Immuntherapie dieser oft lebensbedrohlichen Erkrankungen sind ein weiterer Focus der wissenschaftlichen Arbeit (Arthritis and Rheumatism 2002; 46: 1580; Ann Rheum Dis 2001: 60: 548). Hier ist auch die Teilnahme am Autologous Stem Cell Transplantation in Scleroderma( ASTIS)-Trial (www.astsitrial.com) zu erwähnen. • Arzneimittelprüfungen: Laufend wurden und werden auch zahlreiche Klinische Prüfungen mit innovativen Medikamenten durchgeführt: Leflunomid, Clenoliximab, IL-10, Infliximab, Adalimumab, BIRB796, orales humanes Immunglobulin, CDP-870, Imatinib etc
Als Schwerpunkt ihrer wissenschaftlichen Tätigkeiten beschäftigt sich Valerie Nell hauptsächlich mit der Diagnostik und Therapie der sehr frühen chronischen Polyarthritis. Seit 1996 arbeitet sie an der Erstellung einer Früharthritis-Datenbank, die inzwischen über 500 Patienten erfasst. Im Rahmen ihrer Dissertation beschäftigte sie sich mit dem Einsatz von Basistherapeutika im Stadium der sehr frühen RA. Der direkte Vergleich zwischen „very early- sehr früh“ und „late early-spät früh“ therapierten Patienten zeigte ganz deutlich einen signifikanten Vorteil der sehr frühen Therapie. Dieser Effekt war bereits nach 3 Monaten und anhaltend über 3 Jahre eindrucksvoll ersichtlich. Neben der Früherkennung beschäftigt sich Valerie Nell mit der Entwicklung prognostischer Marker für die chronische Polyarthritis. Gemeinsam mit Prof. Dr. Steiner wurde der Vorschlag eines „decision trees“ entwickelt, der durch die sequentielle Bestimmung von Autoantikörpern, bereits bei Erstvorstellung des Patienten, Aussagen über die Diagnose und den Verlauf der Erkrankung erlaubt. Therapeutische Strategien können somit zum frühestmöglichen Zeitpunkt initiert werden, einem Zeitpunkt zu dem durch den frühen Einsatz krankheitsspezifischer Therapie in vielen Fällen die Entwicklung eines aggressiven Verlaufs aufgehalten – wenn nicht gar verhindert- werden kann. Nicht zuletzt aufgrund der Erfahrungen unserer Abteilung auf dem Gebiet der sehr frühen Therapie der RA ist es in den letzten Jahren zu einem Umdenken der Rheumatologen weltweit gekommen. Die sehr frühe Diagnose und Therapie gilt als eines der wichtigsten Ziele in der effizienten Behandlung der RA.
Zur Erfassung von klinischen, serologischen und radiologischen Parametern zur Krankheitsaktivität von Patienten mit entzündlichen rheumatischen Erkrankungen wurde eine Datenbank implementiert, die zur Entscheidung über eine Änderung der medikamentösen Therapie zur Verfügung steht. Zusammen mit diesen ‚objektiven’ Variablen zur Krankheitsaktivität von Patienten werden auch Parameter aus der Patientenperspektive, wie zum Beispiel zur Lebensqualität und Alltagsfunktion der Patienten erfasst und stehen bei therapeutischen Entscheidungen ebenfalls zur Verfügung. Speziell in der klinisch- rheumatologischen Forschung ist die Perspektive der Patienten von großer Bedeutung, da letztlich die Bedürfnisse des individuellen Patienten im Mittelpunkt stehen sollten. Aus diesem Grund werden bei uns qualitative Studien durchgeführt. Qualitative Studien sollen die Perspektive der Patienten abbilden. In einer unserer qualitativen Studien konnten wir zeigen, dass Patienten mit rheumatischen Erkrankungen unterschiedliche Strategien zur Bewältigung der Einschränkungen in Alltagsfunktionen entwickeln und diese in Bezug zum gesellschaftlichen und wirtschaftlichen System stehen. Diese Studie soll den Ausgangspunkt für ein größeres gesundheitsökonomisches Projekt bilden, das Kosteneffektivität und Kostenstrukturen aus der Perspektive der Patienten, aber auch aus der Perspektive des zahlenden Gesundheitssystems abbilden soll. In einer weiteren qualitativen Studie wurde der Einsatz der ‚International Classification of Functioning Disability and Health (ICF)’ von uns aus der Perspektive von Patienten mit rheumatischen Erkrankungen evaluiert und die ICF mit bestehenden Ergebnismessgrößen verglichen. Die ICF stellt eine Klassifikation von Funktion im Alltag dar, die von der WHO entwickelt und von der ‚World Health Assembly’ kürzlich beschlossen wurde. Damit muss die ICF von allen Mitgliedsstaaten implementiert werden. Studien zur Patientenperspektive sind essentiell, um die klinische Anwendbarkeit der ICF zu untersuchen. In einem weiteren Forschungsprojekt sollen nun Kurzfassungen der ICF für zwei weitere rheumatische Erkrankungen, nämlich den Systemischen Lupus erythematosus und die Systemische Sklerose entwickelt werden. Die ICFProjekte werden in internationaler Zusammenarbeit mit der Ludwig-Maximilians Universität in München durchgeführt.
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Therapiestudien ein wichtiger Teil unserer Arbeit. Im Einzelnen wollen
wir folgende Projekte erwähnen: