(DISORDERS OF ALDOSTERONE BIOSYNTHESIS AND ACTION)

 

Inhaltsverzeichnis

  1. Allgemein
  2. Wirkung des Aldosterons (Mineralocorticoide Wirkung)
  3. Regulation der Aldosteron-Sekretion
  4. Mineralocoricoid - Defizit
  5. Störungen am Aldosteron – Rezeptor
  6. Literatur

 

Allgemein

Aldosteron gehört zur Gruppe der "C 21-Steroide", welche in der Nebenniere produziert werden. Auf Grund seiner speziellen Wirkung auf den Elektrolythaushalt wird es als "Mineralocorticoid" bezeichnet (alle C 21-Steroide besitzen sowohl Mineralo- wie auch Glucocorticoidwirkung).

Die mineralocorticoide Wirkung der Nebenniere wurde an Patienten mit M. Addison studiert. Bei ihnen kam es zu einer excessiven Ausscheidung von Natrium über den Harn, sowie zu einer deutlichen Hyperkaliämie. Verabreichte man Extrakte von Nebennierengewebe konnten diese Auswirkungen gemildert werden. Der endgültige Nachweise einer Substanz mit mineralocortocoider Wirkung gelang 1952 mit der Isolierung durch SIMPSON (TAIT und SIMPSON). Ursprünglich hatten sie die Substanz Electrocortin genannt. Erst nach genauer Analyse wurde das Hormon "Aldosteron" genannt (Aldehydgruppe an C 18). Struktur der NN-Hormone

Jerome CONN konnte dann 1954 erstmals eine Krankheit beschreiben, welche auf einer Überproduktion von Aldosteron zurückgeführt werden konnte (Patientin mit hohem Blutdruck, Kaliumverlust über den Harn, Nebennieren-Tumor). Aldosteron wird in der Zona glomerulosa (= äusserste Zone) synthetisiert. Wesentlich für die Synthese sind 4 Enzyme:

Die ersten drei Schritte sind ident mit der Cortisol-Biosynthese, die in der Zona fasciculata erfolgt. Nur dort findet sich die 17a-Hydroxylase (CYP17), welche Pregnolon umwandeln kann. Biosynthese der Steroide

Die Aldosteron-Synthetase hingegen findet sich nur in der Zona glomerulosa. Die Nebenniere eines Erwachsenen produziert etwa 0.15 mg Aldo-steron/Tag. Aldosteron ist viel geringer als Cortisol an Protein gebunden, deshalb ist seine Halbwertszeit auch sehr kurz (etwa 20 min). Der Plasmaspiegel beträgt 0.0006 mg/100 ml. Aldosteron wird in der Leber grossteils in Tetrahydro-Glucuronid-Derivate umgewandelt, zu einem geringen Teil - in Leber und Niere - in ein 18-Glucuronid, welches bei einem pH 1 wieder zu freiem Aldosteron hydrolysiert werden kann. Die Ausscheidung erfolgt über den Harn.

Wirkung des Aldosterons (Mineralocorticoide Wirkung)

Aldosteron reguliert die Elektrolyt-Ausscheidung und damit auch das intravaskuäre Volumen über seine Wirkung am distalen Tubulus, in geringem Masse auch an den corticalen Sammelkanälen (Na-Rückresorption, K-Exkretion). Die Natrium-Rückresorption aus Speichel, Schweiss und Magensaft wird ebenfalls gesteigert. Die Na-Resorption erfolgt über passive Diffusion in entsprechenden Kanälen (apicale Membran). Aldosteron dürfte die Zahl der offenen Kanäle erhöhen und die Permeabilität der Kanäle beeinflussen.
Zusätzlich induziert Aldosteron die Synthese der Na-*/K* - ATPase in den laterobasalen Zellmembranen. Dieses Enzym etabliert einen elektromechanischen Gradienten, der die Diffusion beeinflusst. Aldosteron übt seine Wirkung auf zellulärer Ebene über einen intrazellulären Rezeptor aus (Typ I oder Mineralocorticoid-Rezeptor). Dieser aktivierte Rezeptor bindet sich dann an entsprechende DNA - Abschnitte, wo die Transkription mehrere Gene induziert wird. Aldosteron kann sich aber auch an membranständige Rezeptoren binden. Aber nicht alle Wirkungen des Aldosterons (z.B.: Volumenveränderungen in mono-nukleären Leukocyten) lassen mit diesem Konzept erklären.

Regulation der Aldosteron-Sekretion

Die Sekretion von Aldsteron unterliegt einer ganzen Reihe von Regel-mechanismen, deren wesentlichste 1) das Renin-Angiotensin-System, 2) der Na-Spiegel und 3) das intravaskuläre Volumen sind. Auch ACTH stimuliert die Aldosteron-Sekretion, aber dieser Effekt ist um vieles geringer und kürzer anhaltend.

Reize, welche die Aldosteronsekretion steigern:

Gleichzeitige Steigerung der Glucocorticoidsekretion

Chirurgische Eingriffe
Angst
Trauma
Blutung

Ohne gleichzeitige Steigerung der Glucocorticoidsekretion

Hohe Kaliumzufuhr
Niedrige Natriumzufuhr
Kompression der Vena cava inferior
Stehen
Sekundärer Hyperaldosteronismus
(Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, Nephrose)


Renin-Angiotensin-System

Der klassische Weg dieses Regelkreises beginnt im renalen iuxtaglo-merulären Apparat der Niere. iuxtaglomerulärer Apparat
In der Wand der afferenten Arteriolen finden sich Rezeptoren, die auf Abnahme des intravaskulären Volumens mit einer gesteigerten Renin-Produktion reagieren. Renin setzt dann aus dem Angiotensinogen das Dekapeptig Angiotensin I frei. Das ubiquitäre Angiotensin-converting enzyme (ACE) setzt dann das Oktapeptid Angiotensin II frei. Dieses bindet sich an einen membrangebundenen Rezeptor im Bereich der Zona glomerulosa. Über eine komplizierte Kette von enzymatischen Abläufen wird dann die Aldosteronsynthese induziert.

Diese Beschreibung des Regelkreises ist sicherlich etwas vereinfacht und vermag auch nicht alle Phänomene zu erklären. Angiotensin II hat per se eine vasokonstriktorische Wirkung. Auch kann das oben beschriebene System in der NN selbst auf auto- bzw. parakrinem Weg wirken.

Mineralocoricoid - Defizit

Ein Mineralocorticoid-Mangel äussert sich in

Diese Veränderungen können beim Menschen nur bedingt durch gesteigerte Salzzufuhr wettgemacht werden. Eine Substituierung von Mineralocorticoiden ist unbedingt notwendig.

Krankheiten mit Aldosteron-Defizit:

Stoffwechselstörungen: "inherited biosynthetic deficiencies"

Störungen der Aldosteron-Biosynthese

Störungen am Beginn der Synthese sind selten und betreffen sowohl die Aldosteron- als auch die Cortisol-Synthese (congenitale adrenale Hyper-plasie). Neben der Synthese der C 21-Steroide ist auch die Synthese der 17-Ketosteroide gestört (Zeichen eines Sexualhormon-Defizits ¹ AGS).

Der häufigste Stoffwechsel-Defekt ist der 21-Hydroxylase-Mangel dar (CAH = congenitale Nebennierenhyperplasie, AGS).
Adrengenitales Syndrom

Dieser Defekt tritt mit einer Häufigkeit von 1:20000 Geburten auf. Diese autosomal rezessive Erkrankung ist durch Mutationen am CYP21-Gen und dem benachbarten Pseudogen CYP21P bedingt. Das Ausmass dieser Mutationen ist auch für die unterschiedliche klinische Ausprägung des Krankheitsbildes verantwortlich. Manchmal reduziert die Mutation die Synthese des Aldosterons lediglich auf 1-2%. Offensichtlich genügt diese geringe Menge an hormoneller Aktivität, um eine ausreichende mineralocorticoide Funktion aufrecht erhalten zu können.

Bei Mädchen ist die Diagnosestellung eines AGS etwas einfacher, weil über vermehrte Produktion von Androgenen eine Virilisierung eintritt. Bei Verdacht auf 21-Hydroxylase-Mangel sollte immer die Serumkonzentration von 17-Hydroxyprogesteron bestimmt werden.

Andere Stoffwechselerkrankungen:

Autoimmune adrenale Insuffizienz:

Infektionen:

Nebennierenblutung:

Metastasen:

Störungen am Aldosteron - Rezeptor

Wie oben erwähnt erzielt Aldosteron seine wesentliche biologischen Effekte auf Zellen über den intrazellulären Typ I - Rezeptor (= Mineralocorticoid-Rezeptor). Dieser aktivierte Rezeptor induziert über die DNA-Transkription mehrer Gene und die Produktion mehrer Proteine. Zwei dieser Proteine sind die Na/K - ATPase sowie der Na-Kanal im apicalen Bereich der Tubuluszellen.

Dieses sehr fein abgestimmte System der zellulären Aldosteron-Wirkung kann auf mehreren Ebenen gestört sein:

ad Pseudohypoaldosteronismus (PHA):

1958 von CHEEK & PERRY beschrieben. Ursache ist eine Resistenz der Rezeptoren an der Niere und anderen Geweben gegenüber dem Aldosteron. Auch hier kommt es zum Bild eines "Salt losing-Syndroms". Allerdings sind zugeführte Mineralocorticoide nicht wirksam. Es sind eine recessive und eine dominante Form beschrieben.
Die Therapie besteht in der oralen Zufuhr von Elektrolyten. Bei einer ganzen Reihe von Patienten zeigt sich eine Besserung mit zunehmendem Alter. Bei Patienten mit recessiver Form sind neben der Niere auch andere Organe betroffen (Speicheldrüsen, Schweissdrüsen, Colon etc.). Hier kann zu ganz bedrohlichen Elektrolytverlusten in den ersten Lebenswochen kommen. Bei einigen dieser Patienten konnten eine verminderte Anzahl von Typ I - Rezeptoren nachgewiesen werden (periphere mononukleäre Leukocyten). Auch könnte das erhöhte Aldosteron den Rezeptor "down"- regulieren. Bisher konnte kein Nachweis einer genetischen Mutation des Rezeptors erbracht werden.

PHA kann vor allem bei Knaben mit dem CAH verwechselt werden, was dann zu einer unnötigen Substitution mit Steroiden führt, mit allen ihren Konsequenzen (Wachstumsretardierung).

DD:

Von besonderem Interesse ist die Tatsache, dass so ein Pseudohypoaldosteronismus auch transient im Rahmen von Harnwegs-infekten auftreten kann. Diese entstehen meist auf dem Boden einer bis zu diesem Zeitpunkt nicht bekannten Obstruktion (VUR, PUV etc.). Im Rahmen dieser entzündlichen Erkrankungen kommt es zu einer vorübergehenden Unempfindlichkeit bzw. zu einer Verminderung des Rezeptors im Bereich derr Nierentubuli. Charakteristisch ist der deutlich erhöhte Aldosteron-Spiegel. Die Korrelation mit den Reninwerten hingegen ist noch unklar. Nach Therapie der Störungen des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushaltes bzw. des HWI bildet sich diese Rezeptorstörung wieder zurück. Da vowiegend Säuglinge von dieser Störung betroffen sind, wird auch eine Unreife des Rezeptors diskutiert.

Literatur

White PC: Disorders of aldosterone biosynthesis and action (Review article)
New Engl J Medicine 1994, 331: 250-258

White PC: Abnormalities of aldosterone synthesis and action in children.
Current opinion in pediatrics 1997, 9: 424-430

Dillon MJ: Salt and water balance: Sodium-losing states and endocrine hypertension.
Capter 31 in: Clinical paediatric endocrinology. Ed. by Brook ChGD. 3rd Edition
Blackwell Science 1995.

Pumberger W, Frigo E, Geissler: Transient pseudohypoaldosteronisms in obstructive renal disease
Eurp J Pediatr Surg 1998

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