Als Joseph II. (1741 - 1790) realisierte, dass das Großarmen- & Invalidenhaus als Wohnkomplex für Zivilarme und dienstunfähige Soldaten und nicht, wie vorgesehen, als Krankenhaus genutzt wurde, beschloss er, es aufzulassen. Stattdessen sollte ein modernes Krankenhaus nach dem Vorbild des Pariser Zentralspitals Hôtel-Dieu entstehen. Bei der Planung sollten Kosteneffizienz, Hygiene und die medizinischen Anforderungen nach dem neusten Stand der Wissenschaft im Vordergrund stehen. Finanziert wurde es zum Großteil aus dem Privatvermögen des Kaisers. Außerdem bestand Joseph II. darauf, dass jeder Patient sein eigenes Bett bekam und nicht, wie im Pariser Zentralspital, bis zu vier Kranke in einem Bett untergebracht werden mussten.
Joseph II. beauftragte 1783 seinen Leibarzt Joseph Quarin (1733 – 1814) mit der Umgestaltung und dem Ausbau des Großarmen- und Invalidenhaus. Nach nur 17 Monaten Bauzeit wurde ein einzigartiger Spitalskomplex geschaffen, der neben einem allgemeinen Krankenspital auch ein Gebärhaus und ein Irrenhaus umfasste. Angrenzend befanden sich außerdem ein Findelhaus sowie Siechenhäuser. In 111 Krankenzimmern konnten etwa 2000 Kranke untergebracht werden, wobei nach Männern und Frauen getrennt wurde. Da man davon ausging, dass sich in der Raumluft krankheitsbringende Stoffe befanden, wurde besonders auf eine ausreichende Durchlüftung der Krankenzimmer durch gegenüberliegende Fenster geachtet. Es gab bereits 4 Kategorien von Krankenzimmern. Zimmer der 1. Klasse waren Einzelzimmer mit persönlicher Betreuung und mehrgängigem Menü, die Zimmer der 4. Klasse waren für arme Kranke vorgesehen und unentgeltlich.
Im Gebärhaus konnte jede Frau, egal ob adelig oder einem niederen Stand angehörig, anonym ihr Kind zur Welt bringen. Wollte die Frau das Kind nicht behalten, wurde es im angrenzenden Findelhaus untergebracht.
Im 1. Hof befand sich ein dreistöckiges Gebäude, der sogenannte Stöckl, in dem die „medizinisch-praktische Lehrschule“ untergebracht war. Sie ermöglichte den von Maria Theresias Leibarzt Gerard van Swieten (1700 – 1772) eingeführten Unterricht am Krankenbett.
1988 übergab die Stadt Wien den Gebäudekomplex der Universität Wien. Heute befindet sich dort der Universitätscampus Wien der 15 Fachbereiche der Historisch-Kulturwissenschaftlichen und der Philologisch-Kulturwissenschaftlichen Fakultät beheimatet.