Struktur und Funktion von Co-Signalmolekülen der T Zellregulation

Um eine Immunantwort auszulösen, benötigen T Zellen zwei unabhängige Stimuli. Das erste Signal – das Antigen – stellt die Spezifität der Aktivierung sicher und wird über den T Zell-Antigenrezeptor/CD3 Komplex weitergeleitet. Das zweite Signal wird von Co-Stimulatoren wie CD28 bereitgestellt. Zusammen mit Signal #1 steuert Signal #2 die Expression oder Hochregulierung von Zytokinen und Rezeptoren (wie Interleukin 2 und sein Rezeptor CD25), die für die klonale Expansion der Antigen-spezifischen T Zelle und deren Differenzierung in Effektor- und Gedächtniszellen entscheidend sind. Zusätzlich zu diesem positiven Stimulationsweg benötigt das Immunsystem Kontrollmechanismen, welche die Selbstregulation nach einer aktiven Immunantwort gegen Fremdantigen mediieren bzw. eine Immunantwort gegen Selbstantigen verhindern und abbrechen. Diese Funktion wird von so genannten  Signal #3 Molekülen, die als Inhibitoren fungieren und zur aktiven Suppression der T Zell Immunantwort beitragen, bewirkt. Zu diesen Signal #3 Molekülen gehören beispielsweise die Zytokine Interleukin 10 und TGF-beta und die Plasmamembranrezeptoren CTLA-4 und PD-1.

Nach unserer Hypothese bringt das Verstehen der Abfolge von positiven und negativen Co-Signalen in T Zellen neue Einsichten, wie das Immunsystem zwischen Selbst und Nichtselbst, zwischen Gefahr und Normal bzw. zwischen dem, was zu tolerieren und dem was zu attackieren ist, unterscheidet. Diese positiven und negativen Co-Signale sind demnach potentielle therapeutische Zielstrukturen um Krankheiten zu behandeln, welche durch anomale T Zell Reaktionen verursacht werden, wie sie z. B. Allergien oder Autoimmunerkrankungen. Sie könnten aber auch als Potenzierer oder Adjuvantien nützlich sein, um eine Immunantwort bei beispielsweise Impfung leichter auszulösen bzw. zu verstärken. In den letzten Jahren konnten wir eine Reihe solcher Moleküle identifizieren und erstmals beschreiben. Dazu gehören unter anderem T-CD31L, CD92 und CD147. Aktuell untersuchen wir die molekularen Mechanismen und Signaltransduktionswege, welche der T Zellregulation durch diese Rezeptoren zu Grunde liegen. Im speziellen untersuchen wir, wie spezielle Plasmamembranbereiche, so genannte “Lipid-rafts”, Fettflöße, die die Plasmamembran mit hoher Geschwindigkeit nach Signalereignissen abtasten, die zu Grunde liegenden Signalwege regulieren. Wir unternehmen große Anstrengungen, um mittels ultrasensitiven Mikroskopieverfahren die Funktionen von Schlüsselsignalmolekülen räumlich und zeitlich aufgelöst in der lebenden Zelle zu untersuchen. Von dieser neuartigen „in-vivo“ Biochemie erwarten wir, die Grundlage für neue diagnostische und therapeutische Strategien zu schaffen.

Die Familie der GPI verankerten Proteine (GPI-Proteine) besteht aus Zelloberflächenrezeptoren, welche durch posttranslationale Modifikation kovalent an das Glykolipid Glykosylphosphatidylinositol (GPI) gebunden werden. GPI fungiert als Anker, der diese Moleküle in der äußeren Plasmamembran fixiert. Folglich besitzen diese Moleküle keine transmembrane  und zytoplasmatische Domäne. Es war lange ein Rätsel, wie diese Proteine Signale über die Plasmamembran in das Zellinnere weiterleiten können. Informationen darüber sind aber äußerst wichtig, weil viele entscheidende Rezeptoren dieser Familie angehören, wie z. B. CD14 der Rezeptor für die Bakterienzellwandkomponente Lipopolysaccharid; CD16b, der IgG-Fc Rezeptor Typ 3 auf Granulozyten; die Komplement und T Zell regulierenden Proteine CD55 und CD59; CD87, der Urokinase-Plasminogen-aktivierende Rezeptor, ein multifunktionelles Molekül, welches Adhäsion und Migration von Zellen steuert. Die Wichtigkeit dieser Molekülklasse für die Immunzell- (Leukozyten-) Biologie wird bei der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie deutlich (speziell den Leukozyten dieser Patienten fehlen GPI-Proteine durch einen Prozessierungsdefekt in der blutbildenden Stammzelle). Neben der abnormalen Sensitivität der Erythrozyten gegenüber Komplementfaktoren leiden diese Patienten an Thrombosen und haben schwere Probleme im Kampf gegen Infektionen.

In Kollaboration mit verschiedenen nationalen und internationalen Forschungsgruppen konnten wir zeigen, dass GPI-Proteine in speziellen Plasmamembrankompartimenten, welche GPI Mikrodomänen oder Lipid-rafts genannt werden, mit Mitgliedern der Src Protein Tyrosin Kinase Familie assoziiert sind. Letztere sind Schlüsselmoleküle der Signaltransduktion und Zellaktivierung. Weiters entdeckten wir, dass die Lipid-rafts den GPI-Proteinen als Plattformen dienen, um andere Rezeptoren, welche für die GPI-Proteine als transmembrane Adaptoren für die Signaltransduktion über die Plasmamembran dienen, zu treffen. Während der letzten Dekade gab es oft Perioden heftiger wissenschaftlicher Debatten über die Existenz der Lipid-rafts. Jedoch wird heutzutage mehr und mehr davon ausgegangen, dass sie tatsächlich diejenigen zellulären Einrichtungen sind, über  die die Kontrolle der Signaltransduktion über die Plasmamembran und dadurch die Reaktion der Zelle auf ihre Umgebung gesteuert wird. Derzeit entwickeln wir in Kooperation mit nationalen und internationalen Partnern neue biochemische und mikroskopische Verfahren und Techniken, um Heterogenität, Feinstruktur und die Architektur der Lipid-rafts in lebenden Immunzellen zu analysieren.