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Juni 2012 | Michael Lichtenauer

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Dr. Michael Lichtenauer, PhD

Michael Lichtenauer

MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, Juni 2012

Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Herrn Dr. Michael Lichtenauer aus Anlass der 2011 in dem Top-Journal Basic Research in Cardiology (IF 6.128) erschienenen Publikation Intravenous and intramyocardial injection of apoptotic white blood cell suspensions prevents ventricular remodelling by increasing elastin expression in cardiac scar tissue after myocardial infarction. [1]. Die Arbeit entstand in der Arbeitsgruppe von Univ.Doz. Dr. H. J. Ankersmit an der Universitätsklinik für Chirurgie, Klinische Abteilung für Thoraxchirurgie (Leitung: Univ.Prof. Dr. W. Klepetko) sowie dem Christian Doppler Labor für Diagnose und Regeneration von Herz- und Thoraxerkrankungen (Leitung: Univ.Doz. Dr. H. J. Ankersmit). Auf nationaler Ebene bestehen enge Kooperationen mit den Universitätskliniken für Dermatologie, Anästhesie und Innere Medizin II, Klinische Abeilung für Kardiologie, der Medizinischen Universität Wien, dem Ludwig Boltzmann Cluster Kardiovaskuläre Forschung Wien, sowie international mit der Universität Kaposvar, Ungarn.

Neuer Ansatz in der zellbasierten Therapie des akuten Herzinfarkts ohne die Verwendung von Stammzellen
Der akute Myokardinfarkt gefolgt von einem Remodellingprozess ist eine der Hauptursachen für die chronische Herzinsuffizienz in der westlichen Welt. Große Hoffnungen wurden in den letzten Jahren in die Entwicklung von stammzellbasierten Therapieformen gesetzt. Experimentelle Arbeiten an Mäusen ließen eine gute Effektivität erwarten [10], diese konnte in klinischen Studien beim Menschen jedoch nur zum Teil bestätigt werden [4,6].

Im Jahre 2005 stellten Wissenschaftler der Berliner Charité die Hypothese der „sterbenden Stammzellen“ bezugnehmend auf klinische Studien der zellbasierten Herzinfarkttherapie [7] auf. Diese besagt, dass jene positiven Effekte, die in klinischen Stammzellstudien zum Teil beobachtet wurden, sich nicht direkt auf das regenerative Potential der Zellen zurückführen lassen. Im Gegenteil, die Autoren spekulierten in dieser Hypothese, dass sich aufgrund der Stammzellaufbereitung und Prozessierung viele Zellen im Stadium der Apoptose befanden und hierdurch immunmodulatorische Prozesse ausgelöst wurden [9].

Um diese postulierte Hypothese zu verifizieren, setzte die Forschungsgruppe um Hendrik Jan Ankersmit ein Kleintiermodell des akuten Herzinfarkts ein. Hierfür wurden stammgleichen Ratten Leukozyten entnommen, und diese Zellen mit 60 Gray bestrahlt, um Apoptose zu induzieren. Im Folgenden wurden die Zellen für bis zu 24 Stunden in Zellkulturmedium inkubiert. Die Apoptoserate der Leukozyten lag nach diesem Prozess bei >80%. Nach Induktion des Herzinfarkts wurden stammgleichen Tieren Suspensionen von bestrahlten, apoptotischen Leukozyten einerseits intravenös, andererseits mittels intramyokardialer Injektion in das Infarktrandgebiet verabreicht. Als Kontrollen fungierten die Verabreichung von nicht-apoptotischen Zellen, von frischem Zellkulturmedium sowie eine Versuchsgruppe mit Sham-Operation. Sechs Wochen nach Infarkt zeigte sich, dass die Verabreichung von apoptotischen Zellen, sowohl intravenös als auch intramyokardial, die Infarktgröße signifikant reduzieren konnte. Die Injektion nicht-apoptotischer Zellen zeigte gegenüber der Mediumkontrollgruppe nur eine sehr geringe Wirksamkeit. Bei genauerer Analyse des kardialen Narbengewebes zeigten sich weitere Auffälligkeiten: Während die Narben in der Kontrollgruppe ausschließlich aus Kollagen aufgebaut waren, fand sich hingegen in der Therapiegruppe eine beeindruckende Akkumulation von elastischen Fasern. Ähnliche Effekte mit einer vergleichbaren Anreicherung von elastischen Fasern im kardialen Narbengewebe nach Herzinfarkt konnten bisher nur in experimentellen Studien, die Plasmidvektoren mit dem Elastingen eingesetzt hatten, nachgewiesen werden [8]. Im Weiteren wurden auch Auswertungen mittels Echokardiografie durchgeführt, die zeigen konnten, dass Ratten, denen apoptotische Zellen verabreicht wurden, eine signifikante Verbesserung der kardialen Funktion zeigten [1,5].

In den letzten zwei Jahren fokussierte sich das Interesse von Forschern weltweit immer mehr auf den Einfluss von parakrinen Stammzellfaktoren (Wachstumsfaktoren, Zytokine, Chemokine, etc.) auf die nach einem ischämischen Ereignis im geschädigten Gewebe ablaufenden Effekte. In der Weiterverfolgung des hier beschriebenen Projekts verfolgten die Forscher der MUW in diesem Zusammenhang einen modifizierten Ansatz. Es konnte gezeigt werden, dass nicht zwingend Stammzellen für die in den vorangegangen Studien beschriebenen protektiven Effekte verantwortlich sein müssen. Im Speziellen zeigten parakrine Faktoren, die während des Apoptoseprozesses von Leukozyten sezerniert wurden, ein großes therapeutisches Potential, das vielfältige Vorteile gegenüber der bisher bekannten Stammzellentherapie bieten könnte.

In der Folgearbeit konnte dem diesem Phänomen zu Grunde liegenden Mechanismus weiter auf die Spur gekommen werden [2]. Hierin zeigte sich, dass vor allem parakrine Effekte, die durch Signalfaktoren, die von apoptotischen Zellen sezerniert werden, hierfür verantwortlich sind. Diese parakrinen Faktoren sorgten für eine signifikante Hochregulierung von anti-aptotischen und zytoprotektiven Signalmediatoren in Herzmuskelzellen. Diese Versuche zeigten eine signifikante Reduktion des Infarktschadens nach intravenöser Verabreichung von einem Mix aus parakrinen Faktoren, gewonnen aus Zellkulturen apoptotischer Zellen (genannt APOSECTM). Weiters konnte auch die linksventrikuläre Funktion in Tieren der Therapiegruppe beinahe auf Ausgangsniveau gehalten werden. Ein zusammenfassender Überblick über diesen therapeutischen Mechanismus konnte kürzlich im Wiener Klinischen Magazin publiziert werden [3].

Wissenschaftliches Umfeld
Seit 2007 arbeitete Dr. Michael Lichtenauer als wissenschaftlicher Mitarbeiter, später als Diplomand und schließlich als Dissertant/PhD Student in der Arbeitsgruppe von Univ.Doz. Dr. H. J. Ankersmit hauptsächlich an In vivo-Modellen des Myokardinfarkts in Klein- und Großtiermodellen. Die Durchführung der experimentellen Herzinfarktforschung im Kleintiermodell an der Ratte erfolgte in Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe um Univ.Doz. Dr. Bruno-Karl Podesser am Institut für Biomedizinische Forschung, Ludwig Boltzmann Cluster Kardiovaskuläre Forschung Wien. Bei der Durchführung der verwendeten In vitro-Modelle besteht eine enge Kooperation mit der Universitätsklinik für Dermatologie (Ing. Michael Mildner, Univ.Prof.Dr. Erwin Tschachler). Zum Aufbau der Projekte, die gewonnen Erkenntnisse im Großtiermodell zu untersuchen, wurde eine Kooperation mit der Universität Kaposvar, Ungarn gegründet.

Persönliches
Michael Lichtenauer, 1984 in Wien geboren, schloss im Jahr 2003 das Gymnasium in Wien Grinzing mit der Matura mit Auszeichnung ab. Im Anschluss leistete er bei der Bundespolizeidirektion Döbling seinen Zivildienst ab. 2004 begann er das Studium der Humanmedizin an der Medizinischen Universität Wien. 2010 schloss er das Studium der Humanmedizin ab und absolvierte das PhD Programm „Vascular Biology“. Im Mai 2011 erhielt er bei der Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Kardiologie in Salzburg den Österreichischen Kardiologenpreis (1. Platz Basic Science) für eine im Rahmen seiner Dissertation entstandene Publikation. Derzeit befindet sich Dr. Michael Lichtenauer in der Facharztausbildung für Kardiologie an der Universitätsklinik Jena. Dr. Lichtenauer ist als Reviewer bei mehreren internationalen Zeitschriften tätig.

Ausgewählte Literatur

  1. Lichtenauer M, Mildner M, Baumgartner A, Hasun M, Werba G, Beer L, Altmann P, Roth G, Gyöngyösi M, Podesser BK, Ankersmit HJ. Intravenous and intramyocardial injection of apoptotic white blood cell suspensions prevents ventricular remodelling by increasing elastin expression in cardiac scar tissue after myocardial infarction. Basic Res Cardiol. 2011 Jun;106(4):645-55.
  2. Lichtenauer M, Mildner M, Hoetzenecker K, Zimmermann M, Podesser BK, Sipos W, Berényi E, Dworschak M, Tschachler E, Gyöngyösi M, Ankersmit HJ.  Secretome of apoptotic peripheral blood cells (APOSEC) confers cytoprotection to cardiomyocytes and inhibits tissue remodelling after acute myocardial infarction: a preclinical study. Basic Res Cardiol. 2011 Nov;106(6):1283-97.
  3. Lichtenauer M, Mildner M, Gyöngyösi M, Ankersmit HJ. Apoptotische Leukozyten und deren Sekretionsprodukt. Relevanz für die Herzinfarkttherapie beim Menschen. Wiener Klinisches Magazin 2011; 14(5):6-10.
  4. Meyer GP, Wollert KC, Lotz J et al. Intracoronary bone marrow cell transfer after myocardial infarction: 5-year follow-up from the randomized-controlled BOOST trial. Eur Heart J. 2009 Dec;30(24):2978-84.
  5. Ankersmit HJ, Hoetzenecker K, Dietl W, Soleiman A, Horvat R, Wolfsberger M, Gerner C, Hacker S, Mildner M, Moser B, Lichtenauer M, Podesser BK. Irradiated cultured apoptotic peripheral blood mononuclear cells regenerate infarcted myocardium. Eur J Clin Invest. 2009 Jun;39(6):445-56.
  6. Lunde K, Solheim S, Aakhus S et al. Intracoronary injection of mononuclear bone marrow cells in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2006 Sep 21;355(12):1199-209.
  7. Thum T, Bauersachs J, Poole-Wilson PA et al. The dying stem cell hypothesis: immune modulation as a novel mechanism for progenitor cell therapy in cardiac muscle. J Am Coll Cardiol. 2005 Nov 15;46(10):1799-802.
  8. Mizuno T, Mickle DA, Kiani CG et al. Overexpression of elastin fragments in infarcted myocardium attenuates scar expansion and heart dysfunction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005 Jun;288(6):H2819-27.
  9. Hoffmann PR, Kench JA, Vondracek A et al. Interaction between phosphatidylserine and the phosphatidylserine receptor inhibits immune responses in vivo. J Immunol. 2005 Feb 1;174(3):1393-404.
  10. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S et al. Mobilized bone marrow cells repair the infarcted heart, improving function and survival. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Aug 28;98(18):10344-9.

Kontakt
Dr. Michael Lichtenauer, PhD
Dzt. Jena, Friedrich-Schiller-Universität
Medizinische Fakultät
Klinik Innere Medizin I, Kardiologie
Erlanger Allee 101
07747 Jena