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Mai 2006 | Christian Mandl

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Ao. Univ.-Prof. DDr. Christian MANDL

Christian MANDL

RESEARCHER OF THE MONTH, Mai 2006

Die Jury “Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Herrn A. o. Univ.-Prof. DDr. Christian Mandl

Anlass dieser Auszeichnung stellt eine Publikation mit dem Titel “Humoral and Cellular Immune Response to RNA Immunization with Flavivirus Replicons Derived from Tick-Borne Encephalitis Virus” dar, die im Dezember 2005 im Journal of Virology, der ranghöchsten virologischen Zeitschrift, erschienen ist (Nr. 1). Diese Arbeit schließt experimentelle Arbeiten zur Entwicklung eines völlig neuen Impfstoffprinzips ab, bei dem vermehrungsfähige, aber nicht infektiöse Ribonukleinsäure (RNA) zur Immunisierung eingesetzt wird.

Die Idee zu diesem neuen Prinzip einer Impfung stammt von Prof. DDr. Christan Mandl, der darüber in jüngster Zeit mehrere basale Arbeiten veröffentlicht hat (Nr. 2-8). Die nunmehr vorliegende Publikation, in der die Immunantwort auf sich selbst vermehrende nicht infektiöse RNA in einem Mausmodell untersucht wird, ist die Synthese dieser Vorarbeiten und markiert gleichzeitig den Beginn der Phase, in der die Umsetzung der Idee zu einem beim Menschen anwendbaren Impfstoff markiert wird. Die Arbeiten wurden in einem Flavivirus-System mit Replikons, die vom Frühsommermeningoenzephalitis-Virus (FSME) abstammen, durchgeführt. Prof. Mandl ist als Initiator dieser Idee und dieses Forschungsprojekts und als Leiter der damit befassten Arbeitsgruppe der korrespondierende Letztautor.

Ein neues Prinzip von Impfstoffen gegen Flaviviren
Das Genus Flavivirus (Familie Flaviviridae) umfasst etwa 80 beschriebene Viren, die zum größten Teil von Stechmücken einerseits und von Zecken andererseits übertragen werden und von denen beim Menschen etliche als Krankheitserreger bekannt sind. Unter diesen finden sich Erreger schwerer und auch lebensgefährlicher Erkrankungen, wie Gelbfieber, Frühsommer-Meningoenzephalitis, Dengue 1-4, Japanische Enzephalitis und eine Reihe anderer auf bestimmte kleinere geographische Gebiete beschränkte Erreger, aber auch viele Viren, die nur als Erreger fieberhafter Infekte bekannt sind, von denen manche aber – sei es durch Mutationen, sei es durch Ausweitung des Wirtsspektrums – ihr Pathogenitätspotenzial erheblich steigern können. Das West-Nile-Virus ist ein Beispiel für so einen jahrzehntelang als relativ harmlos eingestuften Erreger solcher „emerging diseases“.

Nur gegen einige wenige dieser Viren – Gelbfieber-Virus, FSME-Virus, Virus der Japanischen Enzephalitis – gibt es Impfstoffe. Unter diesen 3 Impfstoffen sind beide klassischen Typen antiviraler Impfstoffe vertreten: für die Gelbfieberimpfung stehen uns attenuierte Virus-Stämme zur Verfügung, gegen FSME und gegen Japanische Enzephalitis werden so genannte Totimpfstoffe eingesetzt.

Lebendimpfstoffe – also attenuierte, auf Grund von Mutationen in ihrer Pathogenität stark abgeschwächte Virusstämme – führen zu einer produktiven Virusvermehrung im Organismus des Geimpften. Dies induziert eine weit gefächerte und lang anhaltende Immunantwort, die jener nach Infektion mit dem Wildvirus sehr ähnlich ist. Allerdings führt selbst der als besonders sicher geltende Gelbfieber-Impfstoff in seltenen Fällen zu schweren unerwünschten Nebenwirkungen, die entweder durch spontane Mutation des Virus oder durch Immundefekte des Wirts bedingt sein können.

So genannte Totimpfstoffe bestehen (im Falle der Flaviviren) aus durch Behandlung mit Formalin inaktivierten Viren. Sie enthalten also kein vermehrungsfähiges Virus und sind daher nicht mit dem oben erwähnten Sicherheitsrisiko von Lebendimpfstoffen behaftet. Bei dieser Impfung (z. B. FSME) sind allerdings mehrfache Applikationen und regelmäßige Auffrischungsimpfungen erforderlich, um einen hohen und anhaltenden Impfschutz zu erzielen. Außerdem nimmt man an, dass immunpathologische Komplikationen, wie das gefürchtete hämorrhagische Fieber nach Dengue-Infektionen, durch Totimpfstoffe nicht zuverlässig verhütet werden können, ja dass unter gewissen Umständen sogar immunpathologische Verlaufsformen provoziert werden können.

Christian Mandl hat mit seinen Mitarbeitern in jahrelanger Arbeit anhand des FSME-Virus ein neues Impfstoffprinzip für Flaviviren erarbeitet, das die Vorteile von Lebend- und Totimpfstoffen kombiniert, ohne aber die jeweiligen Nachteile dieser klassischen Prinzipien aufzuweisen. Dabei handelt es sich um die Verwendung von vermehrungsfähiger RNA als Impfstoff. Erstmals beschrieb Mandl das Prinzip der RNA-Immunisierung in einer Arbeit in Nature Medicine (Nr. 2). Danach entdeckten er und seine Mitarbeiter, dass große Abschnitte jenes Gens des Virus, das das Kapsidprotein kodiert, entfernt werden können, ohne dass das Virus die Fähigkeit verliert, sein Genom, ein einzelsträngiges RNA-Molekül, zu vermehren (Nr. 7). Dieser Ansatz wurde dann zu einem so genannten RNA-Replikon (darunter versteht man vermehrungsfähige, aber nicht infektiöse RNA) weiterentwickelt. Dieses spezielle Replikon produziert anstatt infektiöser Viruspartikel nicht-infektiöse, defekte Partikel, die zwar eine Hülle mit den für eine Impfung wichtigen Antigenen, nicht aber ein Kapsid besitzen. Diese Partikel, die nach Applikation von RNA (z. B. mittels einer „Gen Gun“ in die Haut) von den durch die RNA „getroffenen“ Zellen gebildet und ausgeschleust werden, sind auf Grund ihrer äußerlichen Ähnlichkeit mit normalen Viruspartikeln hochimmunogen. Die jüngste Arbeit (Nr. 1) die den Anlass zur Auszeichnung von Prof. DDr. Mandl als Researcher of the Month darstellt, setzt mit der Charakterisierung der durch solche RNA-Replikons erzielten Immunantwort einen vorläufigen Schlusspunkt unter die Entwicklung der RNA-Vakzine. Weitere Arbeiten sollen sich mit der Übertragung dieses Impfstoffprinzips auf andere Flaviviren befassen und zu einer klinischen Erprobung solcher RNA-Impfstoffe führen.

In der aktuellen Arbeit wird der neue RNA-Impfstoff mit dem kommerziellen Totimpfstoff und mit zwei für experimentelle Zwecke hergestellten Lebendimpfstoffen verglichen. Es zeigte sich, dass die Replikon-RNA eine den Lebendimpfstoffen sehr ähnliche Immunantwort, einschließlich einer starken zellulären Komponente, hervorruft. Gleichzeitig werden aber, wie beim bewährten Totimpfstoff, große Mengen schützender Antikörper produziert. Es konnte weiters gezeigt werden, dass die Immunantwort durch eine zweite Gabe des RNA-Impfstoffs weiter stimuliert werden kann und einen lang anhaltenden Schutz gegen die Infektion mit dem tödlichen Wildvirus bietet.

Dieses neue Impfstoffprinzip bedeutet eine neue Dimension in der Entwicklung von Impfstoffen, indem die Eigenschaften konventioneller Tot- und Lebendimpfstoffe in optimaler Weise miteinander verbunden werden. Möglicherweise wird es auf der Basis dieses Prinzips (endlich!) gelingen, einen Dengue-Impfstoff und vielleicht auch solche gegen andere Flaviviren (z. B. West Nile-Virus) herzustellen.

Persönliches
Christian Mandl, 1962 in Wien geboren, studierte zunächst (ab 1980) an der Universität Wien Chemie und (von 1983-1985, mit einem Fulbright-Stipendium) an der Pennsylvania State University Biochemie, wo er den MSc. erwarb. Ab Oktober 1985 setzte er sein Biochemie-Studium an der Universität Wien fort und wurde 1988 zum Dr. rer. nat. promoviert. Gleichzeitig studierte er an der Universität Wien Medizin und wurde 1993 zum Dr. med. univ. promoviert. Bereits seit 1985 arbeitete er am Institut f. Virologie der Univ. Wien und habilitierte sich 1992 für das Fach „Virologie“. 1998-2001 war er als Gastprofessor an der Universität Graz tätig. 1999 wurde er Facharzt für Virologie.

Seit seiner Studienzeit in den USA beschäftigt sich Christian Mandl mit virologischer Forschung, in deren Mittelpunkt molekularbiologische Arbeiten mit Flaviviren unter verschiedenen Aspekten (Aufklärung fundamentaler Mechanismen der Infektion und der Virusreplikation, Genvektoren, Grundlagen der Entwicklung von neuen Impfstoffen) stehen.

Prof. Mandl hat ca. 70 Arbeiten, fast durchwegs in renommierten internationalen Fachzeitschriften, publiziert. Im Rahmen von zwei FWF-Projekten und einem WWFF-ZIT-Projekt sind ihm Drittmittel von über € 600.000,-- zuerkannt worden. Seine Leistungen wurden durch ca. 10 hoch angesehene Wissenschaftspreise gewürdigt. Er gilt international als einer der führenden Virologen auf dem Gebiet der Flaviviren.

Prof. Mandl ist seit 1985 verheiratet und hat 5 Kinder.

Literatur

  1. Aberle, J.H., S.W. Aberle, R.M. Kofler & C.W. Mandl (2005): Humoral and cellular immune response to RNA immunization with flavivirus replicons derived from tick-borne encephalitis virus. – J. Virol. 79: 15107-15113.
  2. Mandl, C.W., J.H. Aberle, S.W. Aberle, H. Holzmann, S.L. Allison & F.X. Heinz (1998): In vitro-synthesized infectious RNA as an attenuated live vaccine in a flavivirus model. – Nature Medicine 12: 1438-1440.
  3. Mandl, C.W., H. Holzmann, T. Meixner, S.L. Allison & F.X. Heinz (2000): Attenuation of tick-borne encephalitis virus by structure-based site-specific mutagenesis of a putative flavivirus receptor binding site. – J. Virol. 74: 9601-9609. 
  4. Mandl, C.W., H. Kroschewski, S.L. Allison, R. Kofler, H. Holzmann, T. Meixner & F.X. Heinz (2001): Adaptation of tick-borne encephalitis virus to BHK-21 cells results in the formation of multiple heparan sulfate binding sites in the envelope protein and attenuation in vivo. – J. Virol. 75: 5627-5637. 
  5. Kofler, R.M, F.X. Heinz & C.W. Mandl (2002): Capsid protein C of tick-borne encephalitis virus tolerates large internal deletions and is a favorable target for attenuation of virulence. – J. Virol. 76: 3534-3543. 
  6. Kofler, R.M, A. Leitner, G. O’Riordain, F.X. Heinz & C.W. Mandl (2003): Spontaneous mutations restore the viability of tick-borne encephalitis virus mutants with large deletions in protein C. – J. Virol. 77: 443-451. 
  7. Kofler, R.M, J.H. Aberle, S.W. Aberle, S.L. Allison, F.X. Heinz & C.W. Mandl (2004): Mimicking live flavivirus immunization with a non-infectious RNA vaccine. – PNAS 101: 1951-1956. 
  8. Mandl, C.W. (2004): Flavivirus immunization with capsid-deletion mutants: basics, benefits, and barriers. – Viral Immunol. 17: 461-472 (invited review).

Kontakt:
Ao.Univ.Prof.DDr.Christian MANDL
Klinisches Institut für Virologie
Kinderspitalgasse 15
1090 Wien

T.: + 43 (0)1 40490-79502
Fax: + 43 1 40490/9795 
E-Mail: christian.mandl@meduniwien.ac.at
http://www.viroman.at/christian.html