2019 März - Johannes Längle

Dr.med.univ. Johannes Längle

MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, März 2019

Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Herrn Dr.med.univ. Johannes Längle aus Anlass der im Top-Journal „Theranostics“ (IF 8.537) erschienenen Arbeit „DNA damage predicts prognosis and treatment response in colorectal liver metastases superior to immunogenic cell death and T cells“ [1]. Die multidisziplinäre Studie von Johannes Längle und KollegInnen wurde unter anderem im Rahmen des Ludwig Boltzmann Institute Applied Diagnostics (lbi:ad) und des Comprehensive Cancer Center Vienna (CCC) der MedUni Wien und des AKH Wien durchgeführt.

Kolorektale Lebermetastasen: DNA-Schaden könnte Prognose und Therapieansprechen vorhersagen

Darmkrebs ist die dritthäufigste Tumorart und die vierthäufigste Ursache für die Krebssterblichkeit bei Frauen und Männern weltweit [2]. Die Hälfte der Betroffenen entwickeln im Laufe der Zeit Lebermetastasen [3]. Zurzeit können etwa 30 Prozent dieser PatientInnen geheilt werden [4]. Umso dringlicher ist das Erforschen neuer Marker, um die Prognose oder das Therapieansprechen besser vorhersagen zu können.

Untersuchungen an Zelllinien und in Tiermodellen haben in der Vergangenheit gezeigt, dass Strangbrüche in der DNA von Tumorzellen dazu führen, dass Typ I Interferon gebildet wird [5]. Dabei handelt es sich um ein Botenstoff, welcher essentielle für die Induktion von zytotoxische T-Lymphozyten ist [6]. Diese Zellen der Immunabwehr richten sich gegen Tumorzellen und verbessern so die Aussicht, die Krankheit zu überwinden [7].

Unsere Arbeit widerlegt die Ergebnisse der vorklinischen Untersuchungen und zeigt, dass DNA-Schäden einen negativen Einfluss auf das rezidivfreie Überleben und auf das Gesamtüberleben haben [1]. Sie weist sogar darauf hin, dass PatientInnen mit kolorektalen Lebermetastasen, die hohe DNA-Schäden aufweisen, eine Hochrisikogruppe darstellen.

Diese Studie unterstreicht, dass die Übersetzung (Translation) von Daten, die in vorklinischen Untersuchungen gewonnen wurden, auf eine klinisch angewandte Situation am Menschen, von größter Bedeutung ist. Diese Translation sollte natürlich noch in größeren Kohorten, sowie in verschiedenen Krankheitsstadien und Krebsarten überprüft werden.

Diese Studie leistet einen wesentlichen Beitrag zum Fortschritt der Präzisionsmedizin, da Marker für diese Strangbrüche als prognostische und prädiktive Biomarker für die Therapie dienen könnten. Erst kürzlich wurde ein Positronen-Emissions-Tomographie (PET) Marker für DNA-Schäden entwickelt [8]. Er könnte zur laufenden Evaluierung des Therapieansprechen und/oder Vorhersage der klinischen Prognose dienen.

Wissenschaftliches Umfeld

Johannes Längle begann seine wissenschaftliche Tätigkeit bereits während seines Medizinstudiums in der Arbeitsgruppe von Ao.Univ.-Prof. Dr.med.univ. Michael Bergmann (Leiter des Chirurgisches Forschungslabor) an der Klinischen Abteilung für Allgemeinchirurgie der Universitätsklinik für Chirurgie.

Anfänglich beschäftigte er sich dort mit Antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität und Phagozytose bei Brustkrebs in Kooperation mit dem Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung (Univ.-Prof.ⁱⁿ Dr.med.univ. Erika Jensen-Jarolim) [9]. In weiterer Folge beteiligte er sich an der Entwicklung und Modifikation von onkolytischen Influenza-A-Viren [10,11].

Weiter Kooperationsprojekte führte ihn von der Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin (Assoc. Prof. Priv.-Doz. Dr. Christoph Steininger) [12,13], dem Klinisches Institut für Labormedizin (Assoc. Prof. Mag. Arvand Haschemi, PhD) [14] über die Klinische Abteilung für Thoraxchirurgie (Assoc. Prof. Priv.-Doz. Dr. Konrad Hötzenecker, PhD) [15]. Sein wissenschaftliches Interesse widmet er derzeit vor allem der Tumorimmunologie, Immunonkologie und Chirurgischen Onkologie.

Zur Person

Johannes Längle studierte Humanmedizin an der Medizinischen Universität Wien, im Rahmen dessen wurde ihm mehrmals ein Leistungsstipendium sowie eine Forschungsförderung zuerkannt. Derzeit schließt er ein PhD-Studium an der Medizinischen Universität Wien im Thematischen Programm „Immunologie“ in Assoziation mit dem „Ludwig Boltzmann Institute Applied Diagnostics (lbi:ad)“ unter der Betreuung von Michael Bergmann ab. Gegenwärtig befindet er sich in Ausbildung zum Sonderfach Allgemeinchirurgie und Viszeralchirurgie an der Klinischen Abteilung für Allgemeinchirurgie der Universitätsklinik für Chirurgie.

Seine wissenschaftlichen Tätigkeiten wurden unter anderem mit einer Forschungsförderungen durch die „Fellinger Krebsforschung“, dem Theodor Billroth-Preis der Ärztekammer für Wien, sowie mit Vortrags- und Posterpreisen bei nationalen als auch internationalen Kongressen (z.B.: Jahrestagung der Österreichische Gesellschaft für Chirurgische Onkologie, Immunotherapy of Cancer Conference, Österreichischer Chirurgenkongress, etc.) ausgezeichnet.

Neben seiner Forschungstätigkeit beteiligt sich Johannes Längle auch an der Lehre im Rahmen des Humanmedizinstudiums, sowie an der Betreuung von Bachelor- und Diplomarbeiten.

Ausgewählte Literatur

1. Laengle J, Stift J, Bilecz A, Wolf B, Beer A, Hegedus B, et al. DNA damage predicts prognosis and treatment response in colorectal liver metastases superior to immunogenic cell death and T cells. Theranostics. 2018;8:3198–213.

2. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int. J. Cancer. 2015;136:E359–86.

3. Desch CE, Benson AB, Somerfield MR, Flynn PJ, Krause C, Loprinzi CL, et al. Colorectal cancer surveillance: 2005 Update of an American Society of Clinical Oncology practice guideline. J. Clin. Oncol. 2005;23:8512–9.

4. Cummings LC, Payes JD, Cooper GS. Survival after hepatic resection in metastatic colorectal cancer: A population-based study. Cancer. 2007;109:718–26.

5. Woo SR, Fuertes MB, Corrales L, Spranger S, Furdyna MJ, Leung MYK, et al. STING-dependent cytosolic DNA sensing mediates innate immune recognition of immunogenic tumors. Immunity. 2014;41:830–42.

6. Fuertes MB, Kacha  a. K, Kline J, Woo S-R, Kranz DM, Murphy KM, et al. Host type I IFN signals are required for antitumor CD8+ T cell responses through CD8 + dendritic cells. J. Exp. Med. 2011;208:2005–16.

7. Pagès F, Mlecnik B, Marliot F, Bindea G, Ou F-S, Bifulco C, et al. International validation of the consensus Immunoscore for the classification of colon cancer: a prognostic and accuracy study. Lancet. 2018;391:1–12.

8. Knight JC, Mosley MJ, Bravo LC, Kersemans V, Allen PD, Mukherjee S, et al. 89Zr-anti-gH2AX-TAT but not18F-FDG allows early monitoring of response to chemotherapy in a mouse model of pancreatic ductal adenocarcinoma. Clin. Cancer Res. 2017;23:6498–504.

9. Petricevic B*, Laengle J*, Singer J, Sachet M, Fazekas J, Steger G, et al. Trastuzumab mediates antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity and phagocytosis to the same extent in both adjuvant and metastatic HER2/neu breast cancer patients. J. Transl. Med. 2013;11:307.

10. Weiss R*, Laengle J*, Sachet M, Shurygina A-P, Kiselev O, Egorov A, et al. Interleukin-24 inhibits influenza A virus replication in vitro through induction of toll-like receptor 3 dependent apoptosis. Antiviral Res. 2015;123:93–104.

11. Hock K*, Laengle J*, Kuznetsova I, Egorov A, Hegedus B, Dome B, et al. Oncolytic influenza A virus expressing interleukin-15 decreases tumor growth in vivo. Surgery. 2017;161:735–46.

12. Rieder FJJ, Gröschel C, Kastner M-T, Kosulin K, Laengle J, Zadnikar R, et al. Human cytomegalovirus infection downregulates vitamin-D receptor in mammalian cells. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. Elsevier Ltd; 2017;165:356–362.

13. Thannesberger J, Hellinger HJ, Klymiuk I, Kastner MT, Rieder FJJ, Schneider M,  Fister S, Lion T, Kosulin K, Laengle J et al. Viruses comprise an extensive pool of mobile genetic elements in eukaryote cell cultures and human clinical samples. FASEB J. 2017;31:1987–2000.

14. Miller A, Nagy C, Knapp B, Laengle J, Ponweiser E, Groeger M, et al. Exploring Metabolic Configurations of Single Cells within Complex Tissue Microenvironments. Cell Metab. 2017;26:788–800.

15. Schweiger T, Liebmann-Reindl S, Glueck O, Starlinger P, Laengle J, Birner P, et al. Mutational profile of colorectal cancer lung metastases and paired primary tumors by targeted next generation sequencing: implications on clinical outcome after surgery. J. Thorac. Dis. 2018;10:6147–57.

*Contributed equally