(Wien, 31-05-2019) Ein multidisziplinäres Team bestehend aus WissenschafterInnen der MedUni Wien und internationalen Partnern entwickelte einen integrativen Ansatz, der einen neuen Zugang zur Aufschlüsselung therapeutischer Checkpoints in der Pathobiologie des epithelialen Ovarialkarzinoms (Eierstockkarzinoms) ermöglicht. Unter Verwendung dieses Algorithmus führte das Team die Analyse des Sphingolipid/Lysophosphatidat-Systems in Zusammenhang mit der lokalen Immunantwort durch und konnte neue Ovarialkarzinom-spezifische „Bruchstellen“ aufdecken, welche in Zukunft zu einer verbesserten Patientenstratifizierung und der Entwicklung neuer gezielter Behandlungsstrategien beitragen könnten. Die Studie wurde im Computational and Structural Biotechnology Journal veröffentlicht.
„Die größte klinische Herausforderung bei der Behandlung eines hochgradigen serösen Ovarialkarzinoms ist die Entwickelung einer Resistenz gegen die Chemotherapie bei einem Großteil der Patientinnen. Weiters ist das Ovarialkarzinom durch eine starke inter- und intratumorale Heterogenität in Hinblick auf die genetische Variabilität sowie die Unterschiede in der zugrundeliegenden Entzündungsreaktion und Immunantwort gekennzeichnet. Im Gegensatz zu anderen Krebsarten gibt es bei dem Ovarialkarzinom keine klaren molekularen Merkmale, um die Patientinnen für eine effiziente Anwendung von zielgerichteten Therapien oder immuntherapeutischen Eingriffen in Gruppen einzuteilen“, erklärt Diana Mechtcheriakova vom Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung der MedUni Wien.
Ihre Forschungsgruppe entwickelte und implementierte in Zusammenarbeit mit Georg Heinze (Institut für Klinische Biometrie am Zentrum für Medizinische Statistik, Informatik und Intelligente Systeme der MedUni Wien), Philip Zimmermann (Nebion AG, Zürich, Schweiz) und Markus Jaritz (Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie, Vienna BioCenter) einen multi-modularen integrativen Analysealgorithmus, MuSiCO (Multigene Signature to Patient-Oriented Clinical Outcome), welcher die neuesten Technologien und Analyseverfahren aus dem Bereich der Genexpressionsanalyse, der statistischen Vorhersagemodellierung, der zukunftsweisenden digitalen Pathologie und der Systembiologie vereinigt.
Im Rahmen des 5-modularen Ansatzes verwendeten die ForscherInnen eine selbstkreierte Sphingolipid/Lysophosphatidat/Immun-assoziierte multigene Signatur zur Genexpressionsanalyse und zeigten damit die Verwendbarkeit der patientenspezifischen Signatur-basierenden Genexpressionsprofile zur Identifizierung neuer Krebs-assoziierter Bruchstellen.
Projektleiterin Diana Mechtcheriakova: „In dieser Studie zeigen wir einen neuen Denkansatz, der darauf beruht, dass wir die Krebs-assoziierten Regulationsstörungen des Sphingolipid-Signalsystems in Zusammenhang mit der gegenseitigen Beeinflussung durch das Lysophosphatidat-System und dem Zusammenspiel mit der lokalen Immunantwort des Tumors betrachten.“ Weiters hebt die Studienleiterin hervor, dass die vorgestellte integrative Strategie neue Brücken zwischen der Systembiologie und der Systemmedizin schlägt.
Die gewonnenen Ergebnisse zeigen dass das Sphingolipid/Lysophosphatidat-System einen wichtigen Beitrag zur Gestaltung der lokalen Immunantwort leistet. Daraus ergeben sich neue Strategien zur Stratifizierung der Patienten inklusive der Einteilung in immunologisch angereicherte und immunologisch arme Tumorarten und die daraus resultierende Vorhersage des klinischen Verlaufs und der Therapieantwort. Die Studie nominiert die Sphingolipid/Lysophosphatidat/Immun-assoziierten Checkpoints als Kandidaten zur Entwicklung von neuen zielgerichteten therapeutischen Ansätzen und klinischen Entscheidungsstrategien.
Service: Computational and Structural Biotechnology Journal
Meshcheryakova A, Svoboda M, Jaritz M, Mungenast F, Salzmann M, Pils D, Castillo-Tong DC, Hager G, Wolf A, Braicu EI, Sehouli J, Lambrechts S, Vergote I, Mahner S, Birner P, Zimmermann P, Brindley DN, Heinze G, Zeillinger R, Mechtcheriakova D. Interrelations of sphingolipid and lysophosphatidate signaling with immune system in ovarian cancer. Comput Struct Biotechnol J 2019, 17: 537-560. DOI:10.1016/j.csbj.2019.04.004