Abstract English

In the last few years there has been an extensive discussion of adaptive (flexible) designs to be applied in medical studies, e.g. clinical trials. Whereas classical sequential designs have to be planned in most of the details a-priori, flexible designs allow for mid-trial design modifications based on all information collected up to an adaptive interim-analysis. In the adaptive interim analysis misspecifications from the planning phase can be revised without inflating the false positive error rate of the statistical test applied for inference from the experiment. The adaptation rules need not to be specified a-priori so that one can deal with the “unexpected”. Most emphasis has been put on reassessment of the sample size during an experiment. In this situation the experimenter recalculates the chances to achieve his goal in the planned statistical analysis given the results up to the interim-analysis (the conditional power). Statistical properties of adaptive designs with sample size reassessment have been investigated in recent research. Little work has been done on the problem of estimation in this context. Therefore we will compare statistical properties of existing estimation procedures and propose improved estimates. Another important issue for flexible designs is to deal with dropping of treatments due to problems of safety and/or lack of efficacy (which in clinical trials may be done by, e.g., Data Safety and Monitoring Committees). Strategies for testing and estimation when treatments are (unforeseeably) dropped during an experiment will be proposed and investigated. Medical treatments tend to be more and more tailored to specific patients characteristics (e.g. genetic variables). Therefore it becomes important to identify specific subgroups of patients which profit from a treatment and others which do not. Adaptive designs in clinical trials have the potential to look for such subgroups in an interim-analyses and to limit the focus to specific subgroups. Analyses of micro-array data and gene association data are becoming standard in medical research. These types of problems involve a large number of statistical tests applied in samples of generally small size. The concept of two stage designs can be used to drop null-hypotheses without promising first stage result and to reallocate the “saved” sample size among the selected ones. We will construct (cost-optimal) two stage-designs which control the (positive) false discovery rate.

Abstract German

In den letzten Jahren hat es eine umfangreiche Diskussion über die Verwendung adaptiver (flexibler) Designs in medizinischen (z.b.: klinischen) Studien gegeben. Während klassische sequentielle Designs in den meisten Details a-priori festgelegt werden müssen, lassen flexible Pläne Modifikationen zu, die alle bis zur Zwischenauswertung gesammelten Informationen berücksichtigen. Missspezifikationen aus der Planungsphase können in der adaptiven Interimanalyse revidiert werden, ohne die Rate falsch positiver Entscheidungen des statistischen Tests zu erhöhen. Die Adaptionsregel muss nicht a priori festgelegt werden, so dass auch „Unerwartetes“ bewältigt werden kann. Ein Schwerpunkt wurde bisher auf das Neuberechnen der Stichprobengröße während eines Experiments gelegt. In dieser Situation berechnet man die Chancen, sein Ziel in der geplanten statistischen Analyse zu erreichen, bedingt auf alle Ergebnisse bis zur Interimanalyse (bedingte Power). Die statistischen Eigenschaften von adaptiven Designs mit Stichprobenadjustierung sind in den letzten Jahren intensiv untersucht worden. Weniger hat man sich bisher mit dem Problem des Schätzens beschäftigt. Zu diesem Zweck betrachten wir bestehende bzw. entwickeln neue Schätzprozeduren für adaptive Designs und vergleichen ihre statistischen Eigenschaften. Ein weiterer wichtiger Punkt bei flexiblen Plänen ist das Weglassen von Behandlungen aufgrund von Sicherheitsproblemen und/oder mangelhafter Wirksamkeit (in klinischen Versuchen kann dies durch „Data Safety and Monitoring“ - Komitees erfolgen). Wir entwickeln und untersuchen Test- und Schätzmethoden bei (unvorhergesehenem) Weglassen von Behandlungen während eines Experiments. Medizinische Behandlungen werden immer mehr auf bestimmte Patientencharakteristika (z.B. genetische Variablen) zugeschnitten. Daher ist es wichtig, Subgruppen von Patienten zu identifizieren, die auf eine bestimmte Behandlung ansprechen. Adaptive Designs in klinischen Studien sind in der Lage solche Subgruppen in einer Interimanalyse zu entdecken und anschließend das Hauptaugenmerk auf diese spezifischen Subgruppen zu lenken. Statistische Analysen von Microarraydaten und Genassoziierungsdaten entwickeln sich immer mehr zu Standardmethoden in der medizinischen Forschung. Diese Art von Problemen wird durch eine große Anzahl von statistischen Tests und einer limitierten Stichprobengröße charakterisiert. Das Konzept zweistufiger Designs kann verwendet werden um Nullhypothesen wegzulassen, die nach der ersten Stufe wenig Erfolg versprechen, und erlauben eine Neuaufteilung des „gesparten“ Stichprobenumfangs unter den selektierten. Wir wollen (kostenoptimale) zweistufige Designs konstruieren, die die (positive) „false discovery rate“ kontrollieren.