2021 Juni - Thomas Krausgruber und Nikolaus Fortelny

Dr. Thomas Krausgruber und Dr. Nikolaus Fortelny

MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, Juni 2021

Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Herrn Dr. Thomas Krausgruber und Herrn Dr. Nikolaus Fortelny aus Anlass der im Top-Journal „Nature“ (IF 42.78) erschienenen Arbeit „Structural cells are key regulators of organ-specific immune responses“ [1]. Die multidisziplinäre Studie entstand in enger Zusammenarbeit des Immunologen Dr. Thomas Krausgruber und des Bioinformatikers Dr. Nikolaus Fortelny in der Arbeitsgruppe von Univ.-Prof. Dr. Christoph Bock (CeMM & MedUni Wien). Ein wesentlicher Beitrag zur Analyse des epigenetischen Potenzials war außerdem die Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Dr. Andreas Bergthaler (CeMM), die ihre Expertise in Bereich von Virusinfektionen in das Projekt einbrachte.

Strukturzellen des Körpers steuern die Immunfunktion

Der menschliche Körper besteht aus hoch spezialisierten Komponenten. Knochen und Weichteilgewebe definieren die Form, Organe kümmern sich um den Blutkreislauf, die Verdauung und andere Funktionen, und Immunzellen bekämpfen Krankheitserreger [2]. Tatsächlich haben viele Zelltypen und Organe aber mehr als nur eine Rolle.

Die vorliegende Studie beschreibt ein besonders interessantes Beispiel von zellulärem „Multitasking“. Die Arbeit untersucht die Immun-Aktivität von Strukturzellen (Epithelzellen, Endothelzellen und Fibroblasten). Diese Zellen spielen eine essenzielle Rolle für den Aufbau und die Struktur von Geweben und Organen, werden aber normalerweise nicht mit Immunabwehr in Verbindung gebracht werden. Um die Immun-Aktivität von Strukturzellen zu verstehen, untersuchten Dr. Krausgruber, Dr. Fortelny und Kollegen im Labor von Prof. Bock die Regulation dieser Zellen anhand von genomweiten molekularen Messungen. Sie isolierten drei Haupttypen von Strukturzellen (Epithelzellen, Endothelzellen und Fibroblasten) aus zwölf Organen und untersuchten sie mit Hochdurchsatz-Methoden zur Messung des Transkriptoms und Epigenoms (RNA-seq, ATAC-seq, ChIPmentation).

Interessanterweise zeigten diese Daten eine hohe Aktivität wichtiger Immungene in Strukturzellen sowie komplexe Zelltyp- und Organ-spezifische Genregulationsmuster. Basierend auf diesen Daten entwickelten die Forscher bioinformatische Methoden um Interaktionen zwischen den Zellen der verschiedenen Organe vorherzusagen. Diese Analysen zeigten, dass die vielfältige Aktivität von Immungenen in Strukturzellen zur Kommunikation mit klassischen Immunzellen beiträgt. Bemerkenswerter Weise fanden die Forscher, dass viele Immungene in Strukturzellen epigenetisch aktiviert waren (d.h. bereit zur Genexpression), obwohl die tatsächliche Genexpression eher niedrig war. Vertiefende Experimente zeigten, dass diese Immungene epigenetisch für eine schnelle Aktivierung vorprogrammiert sind. Insbesondere zeigten die Forscher, dass diese Gene als Reaktion auf Krankheitserreger aktiviert werden und damit ein „epigenetisches Potenzial“ der Strukturzellen darstellen, mit dem sie zur Immunantwort des Körpers beitragen.

Diese Ergebnisse zeigen, dass Strukturzellen nicht nur zentrale Bausteine unseres Körpers, sondern auch wesentliche Bestandteile der Abwehr von Krankheitserregern darstellen. Die Studie soll mittelfristig zur Entwicklung von innovativen Therapien für jene Krankheiten beitragen, an denen Strukturzellen aktiv beteiligt sind und die eine immunologische Komponente haben (z.B. rheumatoide Arthritis [3], entzündliche Darmerkrankungen [4]).

Wissenschaftliches Umfeld

Dr. Krausgruber begann seine wissenschaftliche Tätigkeit in der Arbeitsgruppe von Prof.ⁱⁿ Irina Udalova am Kennedy Institute of Rheumatology (Imperial College London, UK), wo er an der angeborenen Immunität, mit einem Fokus auf Makrophagen, arbeitetet [5, 6]. Später wechselte er dann in die Arbeitsgruppe von Prof.ⁱⁿ Fiona Powrie an der Translationanal Gastroenterology Unit (University of Oxford), wo er an T Zellen und deren Funktion in der Entstehung und Regelung von entzündlichen Darmerkrankungen forschte [7, 8]. Seine Forschungstätigkeit in der Arbeitsgruppe von Prof. Christoph Bock befasst sich hauptsächlich mit der Immunfunktion von Strukturzellen und deren Beitrag zur Immunabwehr. Dr. Krausgruber hat im Laufe seiner Forschungstätigkeit zahlreiche Förderungen und Preise erhalten, insbesondere ein Lise-Meitner Post-Doc Fellowship des FWF und den Karl Landsteiner Preis für Immunologie (2020) der Österreichischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie.

Dr. Fortelny begann seine Forschungstätigkeit während seines Masterstudiums in Genf, wo er Netzwerke von metabolischen Reaktionen modellierte. In seinem Doktorat in Vancouver untersuchte er Interaktionen von Proteasen und Inhibitoren [9]. Dabei konnte er die Komplexität dieser wichtigen Proteine demonstrieren und neue Kaskaden von Proteasen vorhersagen. Dr. Fortelny ist spezialisiert auf die bioinformatische Integration von Daten des Transcriptoms, Epigenoms, und Proteoms. Mit dieser Expertise konnte er im Labor von Prof. Christoph Bock zu Untersuchungen verschiedenster biomedizinischer Fragestellungen beitragen und neue analytische Methoden entwickeln. Im Zuge eines EMBO Fellowship konzipierte er robuste und interpretierbare Algorithmen aus dem Deep Learning, um molekulare Mechanismen anhand von großen „single-cell“ Datensätzen vorherzusagen [10].

Zu den Personen

Dr. Thomas Krausgruber wurde 1981 in Haag am Hausruck geboren. Er studierte von 2002-2007 Molekular Biologie an der Naturwissenschaftliche Fakultät Salzburg. Sein PhD-Studium am Kennedy Institute of Rheumatology (Imperial College London, UK) schloss er 2011 ab und wechselte dann als Post-Doc in der Arbeitsgruppe von Prof.iⁿ Fiona Powrie an der University of Oxford (UK). Seit 2015 arbeitet er als Senior Post-Doc in der Arbeitsgruppe von Prof. Bock, wo er die Arbeit an Strukturzellen etablierte und derzeit weiter ausbaut.

Dr. Nikolaus Fortelny wurde 1985 in Mödling geboren. Er studierte von 2005-2008 Molekularbiologie an der Universität Wien und von 2009-2010 Bioinformatik am Swiss Institute of Bioinformatics (SIB) in Genf. Er schloss 2016 sein Doktorat an der University of British Columbia (UBC) in Vancouver ab, und forschte danach von 2016-2020 im Labor von Christoph Bock als Post-Doc. Dr. Fortelny ist seit September 2020 Leiter des Labors „Computational Systems Biology“ an der Universität Salzburg.

Ausgewählte Literatur

1. Krausgruber T, Fortelny N, Fife-Gernedl V, Senekowitsch M, Schuster LC, Lercher A, Nemc A, Schmidl C, Rendeiro AF, Bergthaler A, Bock C: Structural cells are key regulators of organ-specific immune responses. Nature 2020. DOI:10.1038/s41586-020-2424-4
2. Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S: Cellular and Molecular Immunology 9th edn; Elsevier, 2017.
3. Croft AP, Campos J, Jansen K, Turner JD, Marshall J, Attar M, Savary L, Wehmeyer C, Naylor AJ, Kemble S, Begum J, Dürholz K, Perlman H, Barone F, McGettrick HM, Fearon DT, Wei K, Raychaudhuri S, Korsunsky I, Brenner MB, Coles M, Sansom SN, Filer A, Buckley CD: Distinct fibroblast subsets drive inflammation and damage in arthritis. Nature 2019. DOI:10.1038/s41586-019-1263-7
4. Kinchen J, Chen HH, Parikh K, Antanaviciute A, Jagielowicz M, Fawkner-Corbett D, Ashley N, Cubitt L, Mellado-Gomez E, Attar M, Sharma E, Wills Q, Bowden R, Richter FC, Ahern D, Puri KD, Henault J, Gervais F, Koohy H, Simmons A: Structural Remodeling of the Human Colonic Mesenchyme in Inflammatory Bowel Disease. Cell 2018. DOI:10.1016/j.cell.2018.08.067
5. Krausgruber T, Blazek K, Smallie T, Alzabin S, Lockstone H, Sahgal N, Hussell T, Feldmann M, Udalova IA: IRF5 promotes inflammatory macrophage polarization and TH1-TH17 responses. Nat Immunol 2011. DOI:10.1038/ni.1990
6. Krausgruber T, Saliba D, Ryzhakov G, Lanfrancotti A, Blazek K, Udalova IA: IRF5 is required for late-phase TNF secretion by human dendritic cells. Blood 2010. DOI:10.1182/blood-2010-01-263020
7. Krausgruber T, Schiering C, Adelmann K, Harrison OJ, Chomka A, Pearson C, Ahern PP, Shale M, Oukka M, Powrie F: T-bet is a key modulator of IL-23-driven pathogenic CD4(+) T cell responses in the intestine. Nat Commun 2016. DOI:10.1038/ncomms11627
8. Schiering C, Krausgruber T, Chomka A, Frohlich A, Adelmann K, Wohlfert EA, Pott J, Griseri T, Bollrath J, Hegazy AN, Harrison OJ, Owens BM, Lohning M, Belkaid Y, Fallon PG, Powrie F: The alarmin IL-33 promotes regulatory T-cell function in the intestine. Nature 2014. DOI:10.1038/nature13577
9. Fortelny N, Cox JH, Kappelhoff R, Starr AE, Lange PF, Pavlidis P, Overall CM: Network analyses reveal pervasive functional regulation between proteases in the human protease web. PLoS Biology 2014. DOI:10.1371/journal.pbio.1001869
10. Fortelny N, Bock C: Knowledge-primed neural networks enable biologically interpretable deep learning on single-cell sequencing data. Genome Biology 2020. DOI:10.1186/s13059-020-02100-5