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Potential marker for success of immunotherapy in the treatment of lung cancer

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(Vienna, 07 July 2021) Lung cancer has the highest mortality rate of all cancers, and treatment options are extremely limited, especially for patients with oncogenic mutations in the KRAS gene. A great deal of hope was invested in the licensing of immune checkpoint inhibitors, but the reality is that some patients respond very well to this treatment while it is completely ineffective in others. In a paper just published in "Science Translational Medicine", a MedUni Vienna research group led by Herwig Moll (Center for Physiology and Pharmacology) identified a potential marker for the success of immunotherapy in lung cancer patient and explained the underlying molecular processes.

KRAS ist ein monomeres G-Protein, das eine entscheidende Bedeutung beim Wachstum von bösartigen Tumoren besitzt. KRAS mutierte Lungenkarzinome entstehen häufig in chronisch entzündeten Lungen, besonders bei starken RaucherInnen. Die Entzündungsvorgänge fördern das Wachstum der Tumorzellen. Die Forschungsgruppe konnte nun zeigen, dass diese bösartigen Zellen häufig das im Körper selbst gebildete, stark entzündungshemmende Protein A20 nur in geringen Mengen produzieren und dass die Lebenserwartung der PatientInnen in direkter Beziehung mit der Expression dieses Proteins steht. Moll erklärt: „Sowohl beim Menschen als auch im Tiermodell führt der Verlust von A20 zu einer Verringerung der Tumor-Immunüberwachung. Tumorzellen mit geringen Mengen an A20 können sich der Erkennung durch das körpereigene Immunsystem entziehen.“ Die Folge ist ein deutlich schnelleres Tumorwachstum.  

Im Rahmen dieser von der Initiative Krebsforschung der MedUni Wien mitfinanzierten und mit dem Comprehensive Cancer Center Vienna assoziierten Studie fand das Forschungsteam auch heraus, dass dafür hauptsächlich eine erhöhte Sensitivität der Tumorzellen gegenüber dem immunmodulierenden Zytokin Interferon Gamma verantwortlich ist. Außerdem sprachen die Tumorzellen mit verringertem A20 besonders gut auf Immuncheckpoint-Inhibitoren an, ebenso wie PatientInnen, die an Melanomen (Hautkrebs) mit ähnlicher Genexpressionsstruktur leiden.

„Wir konnten mit A20 einen bisher unbekannten Tumorsuppressor bei Lungenkrebs entdecken, dessen Verlust als Immuncheckpoint zur Entwicklung dieser bösartigen Krankheit beiträgt“, erklärt Co-Autor Emilio Casanova vom Institut für Pharmakologie. Nachdem PatientInnen mit wenig A20-Expression nur wenige tumorbekämpfenden Immunzellen vorweisen und im fortgeschrittenen Stadium dementsprechend wenig vom wichtigen Immuncheckpoint-Molekül PD-L1 exprimieren, könnten diese PatientInnen von gegen PD-L1 gerichteten Immuntherapien ausgeschlossen werden. Denn die Stärke der Expression dieses Moleküls gilt derzeit als Entscheidungshilfe, ob sie eine Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren bekommen oder nicht. „Basierend auf unseren Resultaten und der verfügbaren Daten von Melanoma-PatientInnen sind wir überzeugt, dass wir eine Gruppe von LungenkrebspatientInnen identifiziert haben, die sehr wohl von dieser Immuntherapie profitieren würde. Der Ausschluss von solch einer Therapie würde die Überlebensrate der Betroffenen deutlich verringern.“

In einer weiteren Studie möchten die ForscherInnen herausfinden, ob man die Expression von A20 in den Tumorzellen gezielt manipulieren kann, um die Wirkung von Immuntherapien noch zu verstärken. „Dennoch ist das Rauchen der am einfachsten vermeidbare Risikofaktor für Lungenkrebs. Daher sollten einerseits Gesetze unterstützt werden, die die breite Masse vor dem schädlichen Einatmen von Rauch schützen, aber auch an die Eigenverantwortung appelliert werden, um das Rauchen ganz bleiben zu lassen“, sagt Moll. Nichtsdestotrotz ist es wichtig, so der MedUni Wien-Experte, dass an weiteren Therapieansätzen geforscht wird, um die Lebensqualität und Überlebensprognose Betroffener zu verbessern.

Service: Science Translational Medicine
“Downregulation of A20 promotes immune escape of lung adenocarcinomas.” K. Breitenecker, M. Homolya, A. C. Luca, V. Lang, C. Trenk, G. Petroczi, J. Mohrherr, J. Horvath, S. Moritsch, L. Haas, M. Kurnaeva, R. Eferl, D. Stoiber, R. Moriggl, M. Bilban, A. C. Obenauf, C. Ferran, B. Dome, V. Laszlo, B. Győrffy, K. Dezso, J. Moldvay, E. Casanova, H. P. Moll.

DOI: stm.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/scitranslmed.abc3911