[in German:] (Wien, 22-03-2016) Nicole Prutsch und Georg Wodarz vom Klinischen Institut für Pathologie der MedUni Wien wurden von der Österreichischen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie bei deren Frühjahrstagung mit Young Investigator Awards ausgezeichnet.
Die Arbeit von Nicole Prutsch mit dem Titel “The TYK2-STAT1 pathway in aggressive T-Cell Lymphoma: A new therapeutic intervention site?” identifizierte Tyrosinkinase 2 (TYK2) als essentiell für das Wachstum der anaplastisch großzelligen Lymphom (ALCL) Zellen. TYK2 ist von großer therapeutischer Bedeutung, da sich Tyrosinkinasen als molekulare Angriffspunkte für Therapien eignen.
ALCL ist eine besonders aggressive Form von Lymphdrüsenkrebs. Diese Krebs-Art tritt meist bei Kindern und Jugendlichen auf und ist bisher schwer zu behandeln. Ungefähr die Hälfte dieser PatientInnen haben eine Überaktivierung der Tyrosinkinase ALK (Anaplastische Lymphom Kinase), die mit dem ALK Inhbitor Crizotinib sehr erfolgreich behandelt werden kann.
Bei ALCL-PatientInnen ohne das Fusionsgen NPM-ALK war es bisher nicht bekannt, wie diese Erkrankung ausgelöst wird. Nun sind bei einigen PatientInnen dieser Gruppe TYK2 Fusionen entdeckt worden in Analogie zu den ALK Fusionen. Damit würde man auch hier einen Angriffspunkt für Therapien haben. Nicole Prutsch von der Arbeitsgruppe Lukas Kenner/Olaf Merkel konnte nun zeigen, dass TYK2 auch bei PatientInnen ohne das Fusionsprotein hoch exprimiert ist.
Dies ermöglicht TYK2 als therapeutisches Zielmolekül bei sehr viel mehr PatientInnen anwenden zu können. Zur Überprüfung der Funktion von TYK2 wurde die neue CRISPR/CAS9 Methode verwendet. Darüber hinaus wird der Transkriptionsfaktor STAT1 als Teil des Signalweges identifiziert.
Die Erkenntnisse der Studie legen TYK2 Inhibioren als neue molekular basierte Medikamente im T-Zell Lymphom nahe. Eine Monotherapie oder eventuell auch eine Kombination mit bekannten Therapeutika wird besonders in Fällen von Resistenzentwicklung auf herkömmliche Therapeutika interessant sein.
Preis für Georg Wodarz für Studie zu Lymphdrüsenkrebs ALCL
Die Arbeit mit dem Titel “PDGFRB is a druggable oncogene in anaplastic large cell lymphoma that modulates DNA integrity” zeigt im Mausmodell, dass PDGFRB ein Onkogen im anaplastisch-großzelligem Lymphom ist. Der Grund scheint eine verringerte Aktivität der DNA Reparatur-Checkpointmoleküle ATM und CHK2 zu sein.
ALCL ist eine besonders aggressive Form von Lymphdrüsenkrebs. Diese Krebsart tritt meist bei Kindern und Jugendlichen auf und ist bisher schwer zu behandeln. Ungefähr die Hälfte dieser PatientInnen hat eine Überaktivierung der Tyrosinkinase ALK.
In einer vorherigen Arbeit konnte gezeigt werden, dass PDGFRB bei einer großen Anzahl von ALCL-PatientInnen exprimiert wird und dass Imatinib, ein PDGFRB Inhibitor, im Mausmodell, aber auch an einem PDGFRB positiven ALCL-Patienten ein erfolgreiches Therapeutikum ist.
In der jetzt ausgezeichneten Arbeit von Georg Wodarz in der Arbeitsgruppe von Lukas Kenner wird erstmals beschrieben, dass ein PDGFRB knock-out im transgenen ALCL Mausmodell zu einem verdoppelten medianen Überleben führt.
Eine Deregulierung mehrerer DNA-Reparatur-Proteine insbesondere von CHK2 und hohe Level des DNA-Doppelstrangbruchmarkers γ-H2ax weisen auf eine erhöhte genomische Instabilität der Knock-out-Tumore hin.
Zusammenfassend beeinflusst die Abwesenheit von PDGFRB die Antwort der Zelle auf DNA Schäden, welches zu einem verminderten Tumorwachstum führt.
Zu den Personen
Georg Wodarz ist Diplomand am Klinischen Institut für Pathologie der Medizinischen Universität Wien. Er studiert Molekulare Biologie an der Universität Wien
Nicole Prutsch ist seit 2013 Dissertantin in der Arbeitsgruppe von Lukas Kenner/Olaf Merkel am Klinischen Institut für Pathologie. Zuvor absolvierte sie ein Master-Studium (Biomedical Science) an der FH Campus Wien. Ihre Masterarbeit absolvierte sie bei Martin Knöfler und Jürgen Pollheimer an der Universitätsklinik für Frauenheilkunde. In ihrer Doktorarbeit widmet sie sich der Analyse von neuen potenziellen therapeutischen Angriffspunkten im großzelligen anaplastischen Lymphom. Ihre Arbeit wurde 2015 bereits mit dem 'Best Talk Award' der Österreichischen Gesellschaft für Molekulare Biowissenschaften und Biotechnologie (OeGMBT) und mit dem 'Young Investigator Award 2015' der OeGHO in Salzburg ausgezeichnet.
» Klinisches Institut für Pathologie der MedUni Wien