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T Zell-Rezeptoren als Einzelkämpfer: altes Immunologie-Rätsel gelöst

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Bild: MedUni Wien/Florian Kellner
Ultrasensitives Laser-Mikroskop zur Visualisierung einzelner Moleküle (aufgebaut in der Arbeitsgruppe von Johannes Huppa, Institut für Hygiene und Angewandte Immunologie der Meduni Wien)

(Wien, 17-04-2018) Was passiert, wenn T Zellen körperfremde Strukturen aufspüren? Forscher der TU Wien und der MedUni Wien haben jetzt gezeigt, dass Immunrezeptoren von T Zellen ganz anders agieren als bisher angenommen.

Nur mit ihrer Hilfe kann sich unser Körper vor Infektionen oder Krebs schützen: Die T Zellen sind ein besonders wichtiger Teil unseres Immunsystems. An der Oberfläche der T Zellen entstehen ständig neue hochsensible T Zell-Rezeptoren, die bestimmte untypische oder körperfremde Moleküle (Antigene) erkennen können. Identifizieren T Zellen anhand dieser Antigene beispielsweise eine Virus-infizierte Zelle oder eine Krebszelle, töten sie diese oder sie alarmieren andere Immunzellen, die dann diese kranke Zelle eliminieren.

Manchmal stellen uns T Zellen aber auch vor große Herausforderungen - etwa wenn sie transplantierte Organe beschädigen oder auf körpereigene Moleküle reagieren und so schwere Autoimmunerkrankungen wie Typ1 Diabetes und Multiple Sklerose auslösen.

Was bei der Antigenerkennung genau auf molekularer Ebene geschieht, ist höchst kompliziert und schwer zu erforschen. Doch ein fundiertes Verständnis dieser Prozesse ist für den biomedizinischen Fortschritt unerlässlich, etwa für die Entwicklung moderner, maßgeschneiderter Therapien gegen Krebs oder Autoimmunerkrankungen. Ein gemeinsames Forschungsprojekt der TU Wien und der MedUni Wien brachte nun bemerkenswerte Ergebnisse: Bisher ging man davon aus, dass T Zell-Rezeptoren miteinander interagieren und sich für eine schlagkräftige Immunantwort in Paaren oder in Gruppen zusammenfinden. Doch die neuen Untersuchungen aus Wien zeigen: T Zell-Rezeptoren agieren als Einzelkämpfer. Die Studie wurde jetzt im Fachjournal „Nature Immunology“ veröffentlicht.

Neue Einblicke durch eigens entwickelte Untersuchungstechniken
Johannes Huppa, Immunologe an der MedUni Wien, und Mario Brameshuber, Biophysiker an der TU Wien, arbeiten bereits seit vielen Jahren zusammen. Den Grundstein für ihr Gemeinschaftsprojekt legten die beiden an der Stanford Universität in Kalifornien, wo sie sich als Postdocs für ein knappes Jahr eine Arbeitsbank im Labor teilten. In Wien konnten sie nun sichtbar machen, wie sich die Immunrezeptoren auf der Oberfläche von lebenden T Zellen molekular verhalten.

„Obwohl die Vorgänge der T Zell Erkennung von entscheidender Bedeutung für die Funktionsweise des Immunsystems sind, wissen wir bis heute immer noch viel zu wenig darüber“, sagt Johannes Huppa. Das liegt daran, dass man diese winzigen molekularen Strukturen normalerweise nur unter dem Elektronenmikroskop sehen kann. Dort lassen sich aber nur speziell präparierte, tote Zellen betrachten.

„Ein besonderer Clou unseres Forschungsprojektes ist, dass wir durch eigens entwickelte Techniken quasi-biochemische Untersuchungen an lebenden T Zellen vornehmen können“, sagt Mario Brameshuber. Das gelingt durch eine Kombination verschiedener Lösungsansätze: Einerseits werden speziell markierte Moleküle verwendet, die als hochpräzise molekulare Sonde genau an den richtigen Ort gebracht werden, andererseits kommen neu entwickelte Mikroskopie-Techniken zum Einsatz.

„Das war schon immer mein Traum als Biochemiker, denn dieser kombinierte Ansatz ermöglicht es uns, kurzlebige molekulare Prozesse im zellulären Zusammenhang zu analysieren, also genau dort, wo sie wirklich relevant sind, und eben nicht im Reagenzglas, losgelöst vom alles entscheidenden Kontext“, sagt Johannes Huppa.

Jeder T Zell-Rezeptor einer lebenden T Zelle (links) wird mit Hilfe spezieller Sonden mit exakt einem Farbstoffmolekül markiert. Mit Hilfe eines hochsensitiven Mikroskops betrachtet man nun die Unterseite dieser T Zelle (rechts) und kann nach Anwendung einer eigens entwickelten Technik einzelne Farbstoff-Signale erkennen (weißer Kreis). Die Helligkeit der einzelnen Signale ist ein Maß für die Zahl der T-Zell-Rezeptoren: die Studie zeigt, dass genau ein einzelner T Zell-Rezeptor pro Signal präsent ist. Der Balken entspricht einer Länge von 3 µm – das ist etwa ein Dreißigstel des Durchmessers eines menschlichen Haares.

Überraschung: T Zell Rezeptoren brauchen kein Teamwork
„Die äußere Membran der T-Zelle darf man sich nicht wie eine feste Haut vorstellen“, erklärt Mario Brameshuber. „Die Moleküle in dieser Membran sind ständig in Bewegung, auch die Rezeptoren, an denen die Antigene andocken, ändern laufend ihren Aufenthaltsort.“ Und so erklärte man sich die bemerkenswerte Sensitivität der T Zellen gegenüber Fremdstoffen bis jetzt damit, dass sich die Rezeptoren zu zweit oder sogar in größeren Gruppen zusammenfinden und dann im Kontakt mit dem Antigen kollektiv Signale ins Innere der T Zelle abfeuern.

Wie das Wiener Team jetzt aber zeigte, ist diese Annahme grundlegend falsch. „Offensichtlich handelt es sich beim T Zell Rezeptor um eine fein abgestimmte molekulare Maschine, die alleine agiert und Bindungsereignisse auf der Zelloberfläche mit erstaunlicher Effizienz in Signalreaktionen übersetzt“, sagt Johannes Huppa.

Daraus lässt sich viel lernen – sowohl für die Grundlagenforschung als auch für die medizinische Anwendung. Denn nur wer im Detail versteht, was in den T Zellen bei der Entstehung verschiedener Krankheiten schiefläuft, kann präzise intervenieren. Gelingt es, die komplizierten Vorgänge auf molekularer Ebene zu verstehen, eröffnet das neue Chancen für Therapien für Autoimmunerkrankungen und Krebs, oder auch für die bessere Erhaltung transplantierter Organe.

Service: Nature Immunology
Monomeric TCRs drive T cell antigen recognition, Mario Brameshuber, Florian Kellner, Benedikt K. Rossboth, Haisen Ta, Kevin Alge, Eva Sevcsik, Janett Göhring, Markus Axmann, Florian Baumgart, Nicholas R. J. Gascoigne, Simon J. Davis, Hannes Stockinger, Gerhard J. Schütz, Johannes B. Huppa, Nature Immunology, DOI: 10.1038/s41590-018-0092-4.