(Wien, 06-11-2026) Ein Forschungsteam der Medizinischen Universität Wien hat einen molekularen Mechanismus identifiziert, der wesentlich zur Entstehung von Hautfibrose bei systemischer Sklerose beiträgt. Die seltene Autoimmunerkrankung führt zu einer fortschreitenden Verhärtung der Haut und kann auch innere Organe betreffen. Die Wissenschafter:innen konnten zeigen, dass das Stoffwechselenzym Nicotinamid-N-Methyltransferase (NNMT) eine wichtige Rolle bei der krankhaften Aktivierung von Bindegewebszellen spielt. Durch die gezielte Hemmung des Enzyms ließ sich die Hautfibrose in präklinischen Modellen abschwächen. Die aktuell im Fachjournal Annals of the Rheumatic Diseases veröffentlichten Ergebnisse eröffnen damit neue Perspektiven für die Entwicklung gezielter Therapien.
Die Studie wurde unter der Leitung von Thomas Karonitsch von der Klinischen Abteilung für Rheumatologie der Universitätsklinik für Innere Medizin III der MedUni Wien durchgeführt. Erstautorin ist Anela Tosevska. An der Forschungsarbeit waren auch Wissenschafter:innen der Universitätsklinik für Dermatologie beteiligt. Das Team kombinierte molekularbiologische Analysen mit Untersuchungen an menschlichen Hautzellen und präklinischen Krankheitsmodellen, um die Mechanismen der krankhaften Bindegewebsvermehrung zu untersuchen.
Bei der systemischen Sklerose kommt es zu einer übermäßigen Produktion von Kollagen und anderen Bestandteilen des Bindegewebes. Verantwortlich dafür sind sogenannte Fibroblasten, die dauerhaft aktiviert bleiben und dadurch eine zunehmende Verdickung und Verhärtung des Gewebes verursachen. Welche molekularen Prozesse diese anhaltende Aktivierung steuern, ist bislang nicht vollständig geklärt. „Wir wollten verstehen, welche Mechanismen Fibroblasten dauerhaft in einem aktivierten Zustand halten“, erklärt Erstautorin Anela Tosevska. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass NNMT eine wichtige Rolle spielt und Veränderungen des Zellstoffwechsels die Entstehung der Fibrose beeinflussen können.“
Zusammenhang zwischen Zellstoffwechsel und Fibrose nachgewiesen
Durch die Analyse von Genexpressionsdaten aus Hautproben von Patient:innen mit systemischer Sklerose stellten die Forschenden fest, dass NNMT in der betroffenen Haut verstärkt gebildet wird. Besonders ausgeprägt war dies in jenen Fibroblasten, die maßgeblich zur Entstehung der Fibrose beitragen. Zudem zeigte sich ein Zusammenhang zwischen einer erhöhten NNMT-Expression und dem Schweregrad der Hautbeteiligung.
In weiteren Experimenten entschlüsselte das Forschungsteam, wie das Enzym den Zellstoffwechsel mit der Regulation jener Gene verbindet, die für die Aktivierung der Fibroblasten verantwortlich sind. Dabei identifizierten die Wissenschafter:innen unter anderem Genprogramme, die durch die Transkriptionsfaktoren ATF4, SOX9 und SRF gesteuert werden. Wurde die Expression von NNMT in menschlichen Fibroblasten gezielt ausgeschaltet, gingen die Kollagenproduktion, die Zellmigration und weitere fibroseassoziierte Prozesse zurück. Diese Ergebnisse konnten auch an Fibroblasten von Patient:innen mit systemischer Sklerose bestätigt werden.
Gezielte Hemmung des Enzyms reduziert Hautfibrose
Aufbauend auf diesen Erkenntnissen untersuchten die Forschenden, ob sich NNMT als therapeutischer Angriffspunkt eignet. Mithilfe eines selektiven Wirkstoffs, der die Aktivität des Enzyms hemmt, konnten sie fibroseassoziierte molekulare Prozesse in menschlichen Fibroblasten abschwächen. Auch in einem experimentellen Mausmodell zeigte die NNMT-Hemmung Wirkung: Die Anzahl aktivierter Fibroblasten nahm ab und die Hautfibrose wurde reduziert.
„Besonders ermutigend ist, dass wir durch die gezielte pharmakologische Hemmung von NNMT die Fibrose in unserem experimentellen Modell reduzieren konnten“, erklärt Studienleiter Thomas Karonitsch. „Auch wenn weitere Untersuchungen notwendig sind, bevor diese Erkenntnisse in klinische Therapien übertragen werden können, bieten sie einen vielversprechenden Ausgangspunkt für neue Behandlungsansätze.“
Die Studie entstand in enger Zusammenarbeit zwischen der Klinischen Abteilung für Rheumatologie und der Universitätsklinik für Dermatologie der MedUni Wien. Insbesondere die Forschungsgruppe von Beate Lichtenberger sowie Peter Maximilian Heil trugen dazu bei, klinische und experimentelle Forschungsansätze miteinander zu verknüpfen.
Die Behandlung der systemischen Sklerose stellt nach wie vor eine große medizinische Herausforderung dar, insbesondere wenn die fortschreitende Fibrose bereits irreversible Gewebeschäden verursacht hat. Mit der Identifizierung von NNMT als wichtigem Regulator der Fibroblastenaktivierung liefert die Studie neue Erkenntnisse über die Entstehung der Erkrankung und eine wissenschaftliche Grundlage für die Entwicklung gezielter Behandlungsstrategien. Ob die Hemmung des Enzyms auch bei Patient:innen sicher und wirksam eingesetzt werden kann, muss in weiteren Untersuchungen geklärt werden.
Publikation: Annals of the Rheumatic Diseases
Nicotinamide N-Methyltransferase drives fibroblast activation and skin fibrosis in systemic sclerosis
Anela Tosevska, Karolina von Dalwigk, Shaohua Zhu, Jiajia Pang, Lisa Gröbl, Ece Danisman, Felix Kartnig, Ana Korosec, Birgit Niederreiter, Lukas Kremp, Carl-Walter Steiner, Juan Manuel Sacnun, Stephan Blüml, Thomas Köcher, Daniel Aletaha, Hans P. Kiener, Leonhard X. Heinz, Peter Heil, Beate M. Lichtenberger, Thomas Karonitsch.
Annals of the Rheumatic Diseases (2026)
DOI: https://doi.org/10.1016/j.ard.2026.10.3163