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Novel Anticancer Agents – from Design to Clinical Translation

Die systemische, im gesamten Körper wirkende Krebstherapie hat in den letzten Jahren enorme Fortschritte gemacht, die hauptsächlich auf innovativen, zielgerichteten Substanzen (vorwiegend Kinaseinhibitoren) und Immun-Checkpoint-Inhibitoren basieren.

Allerdings entfaltet die Immuntherapie vor allem in fortgeschrittenen, aber auch in früheren Krebsstadien und in der präoperativen Behandlung, oft nur in Kombination mit einer (häufig platinhaltigen) Chemotherapie ihr volles Potenzial. Leider wurde, trotz massiver Fortschritte bei der Immuntherapie, eine Weiterentwicklung der entsprechenden Chemotherapie sträflich vernachlässigt. Eine Optimierung der metall-basierten Chemotherapie wäre allerdings gerade auch wegen der oft schweren Nebenwirkungen und der rapiden Resistenzentwicklung ausgesprochen wichtig.

Ziel des Clusterprojektes ist es, intelligente metallbasierte Chemotherapeutika zu entwickeln, wobei sowohl komplett neue Wirkstoffe (first-in-class), aber auch innovative Prodrug-Konzepte für schon bekannte Wirkstoffe und Wirkmechanismen, angestrebt werde. Diese Substanzen sollen nicht nur hochspezifisch gegen Krebszellen wirken, sondern zusätzliche biologische Effekte, wie z.B. eine krebsspezifische Freisetzung von immunstimulierenden Liganden, vermitteln. Derartige „smart metal drugs“ sollten es daher erlauben, erstmalig Strategien der Präzisionsmedizin in den chemotherapeutischen Ansatz zu integrieren.

Anreicherung einer Therapie in einer Krebszelle

Hinsichtlich klinischer Translation befinden sich die im Clusterprojekt entwickelten Substanzen derzeit in den verschiedensten Stadien der (prä)klinischen Entwicklung. Währen multifunktionelle Prodrug-Systeme zum Teil erst synthetisiert werden, befinden sich zwei in dieser Kooperation entwickelte Substanzen (eine Ruthenium- und Galliumverbindung) - nach erfolgreicher präklinischer und klinischer Phase I Testung - bereits in der Phase II der klinischen Erprobung. Die integrative Anwendung moderner Schlüsseltechnologien (z.B. CRISPR-basierte Screenings nach Wirk- und Resistenzmechanismen; multiple -omics Analysen auch auf Einzelzellbasis) und Modellsysteme (humanisierte Mausmodelle, Tumorsphäroide und –organoide), sowie der Zugang zu klinischem Material (Tumorgewebe, biologische Proben aus den klinischen Studien) werden uns erlauben, in diesem Projekt detaillierte Studien zu Wirk- und Resistenzmechanismen durchzuführen und translationale Optimierungsstrategien zu erarbeiten bzw. validieren.

Seit der Einrichtung der Forschungsplattform „Translational Cancer Therapy Research“ im Jahr 2009 durch Bernhard Keppler vom Institut für Anorganische Chemie der Universität Wien und Walter Berger vom Institut für Krebsforschung der Medizinischen Universität Wien, haben die zwei Hochschulen eine enge und integrative Zusammenarbeit zwischen synthetischer und analytischer Chemie sowie biologischem und pharmakologischem Knowhow aufgebaut. Das interdisziplinäre Clusterprojekt stellt damit eine optimale Grundlage für translationale Ansätze bereit, die Spitzengrundlagenforschung beider kooperierender Institutionen mit der Aussicht auf klinische Bewertung – bis hin zum Nutzen für Patient*innen – verbinden.

Team MedUni Wien
Institute of Cancer Research
Univ. Prof. Dr. Walter Berger, Deputy Head
Univ.-Prof. Dr. Petra Heffeter
Dr. Christine Pirker
Dina Baier, MSc (Institute of Inorganic Chemistry/
Institut of Cancer Research)
Monika Caban, MSc
Michael Gutmann, MSc
Sonja Hager, MSc
Anna Lämmerer, MSc
Bianca Montsch, MSc
Elena Mosca, MSc
Isabella Pötsch, MSc (Institute of Inorganic Chemistry/
Institut of Cancer Research)
Hemma Schüffl, MSc
Alessia Stefanelli, MSc
Petra Vician, MSc
Mag. Gerhard Zeitler

Team Uni Wien
Institute of Inorganic Chemistry
O. Univ.-Prof. Dr. Dr. Bernhard Keppler, Head
Assoc. Prof. Mag. Dr. Christian Kowol
Mag. Dr. Michael Jakupec
Dipl.-Ing. Dr. Wolfgang Kandioller
Dr. Anton Legin, MSc
Michael Malarek, PhD
Philipp Fronik, MSc MSc
Dipl.-Ing. Marlene Mathuber
Alexander Kastner, MSc
Martijn Dijkstra, MSc
Valentin Fuchs, MSc
Anja Federa, BSc
Tatjana Schafarik

Cooperation Teams Uni Wien
Institute of Analytical Chemistry
Univ.-Prof. Dr. Gunda Köllensperger
Univ.-Prof. Dr. Christopher Gerner
Dr. Samuel Meier-Menches
Dr. Sarah Theiner
Mate Rusz, Msc
Benjamin Neuditschko, MSc
Andreas Schweikert, MSc

 


Projektleitung

Univ. Prof. Mag. Dr. Walter Berger                        O. Univ. Prof. Dr. Dr. Bernhard K. Keppler
Medizinische Universität Wien                               Universität Wien
Insitut für Krebsforschung                                      Institut für Anorganische Chemie

T: +43-1-40160-57555                                             T: +43-1-4277-52602
walter.berger@meduniwien.ac.at                          bernhard.keppler@univie.ac.at