Novel Anticancer Agents – from Design to Clinical Translation

Allerdings entfaltet die Immuntherapie vor allem in fortgeschrittenen, aber auch in früheren Krebsstadien und in der präoperativen Behandlung, oft nur in Kombination mit einer (häufig platinhaltigen) Chemotherapie ihr volles Potenzial. Leider wurde, trotz massiver Fortschritte bei der Immuntherapie, eine Weiterentwicklung der entsprechenden Chemotherapie sträflich vernachlässigt. Eine Optimierung der metall-basierten Chemotherapie wäre allerdings gerade auch wegen der oft schweren Nebenwirkungen und der rapiden Resistenzentwicklung ausgesprochen wichtig.

Ziel des Clusterprojektes ist es, intelligente metallbasierte Chemotherapeutika zu entwickeln, wobei sowohl komplett neue Wirkstoffe (first-in-class), aber auch innovative Prodrug-Konzepte für schon bekannte Wirkstoffe und Wirkmechanismen, angestrebt werde. Diese Substanzen sollen nicht nur hochspezifisch gegen Krebszellen wirken, sondern zusätzliche biologische Effekte, wie z.B. eine krebsspezifische Freisetzung von immunstimulierenden Liganden, vermitteln. Derartige „smart metal drugs“ sollten es daher erlauben, erstmalig Strategien der Präzisionsmedizin in den chemotherapeutischen Ansatz zu integrieren.

Hinsichtlich klinischer Translation befinden sich die im Clusterprojekt entwickelten Substanzen derzeit in den verschiedensten Stadien der (prä)klinischen Entwicklung. Währen multifunktionelle Prodrug-Systeme zum Teil erst synthetisiert werden, befinden sich zwei in dieser Kooperation entwickelte Substanzen (eine Ruthenium- und Galliumverbindung) - nach erfolgreicher präklinischer und klinischer Phase I Testung - bereits in der Phase II der klinischen Erprobung. Die integrative Anwendung moderner Schlüsseltechnologien (z.B. CRISPR-basierte Screenings nach Wirk- und Resistenzmechanismen; multiple -omics Analysen auch auf Einzelzellbasis) und Modellsysteme (humanisierte Mausmodelle, Tumorsphäroide und –organoide), sowie der Zugang zu klinischem Material (Tumorgewebe, biologische Proben aus den klinischen Studien) werden uns erlauben, in diesem Projekt detaillierte Studien zu Wirk- und Resistenzmechanismen durchzuführen und translationale Optimierungsstrategien zu erarbeiten bzw. validieren.

Seit der Einrichtung der Forschungsplattform „Translational Cancer Therapy Research“ im Jahr 2009 durch Bernhard Keppler vom Institut für Anorganische Chemie der Universität Wien und Walter Berger vom Institut für Krebsforschung der Medizinischen Universität Wien, haben die zwei Hochschulen eine enge und integrative Zusammenarbeit zwischen synthetischer und analytischer Chemie sowie biologischem und pharmakologischem Knowhow aufgebaut. Das interdisziplinäre Clusterprojekt stellt damit eine optimale Grundlage für translationale Ansätze bereit, die Spitzengrundlagenforschung beider kooperierender Institutionen mit der Aussicht auf klinische Bewertung – bis hin zum Nutzen für Patient*innen – verbinden.