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Forschungsteam identifiziert neues Therapieziel für L-CTCL-Hautkrebs

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(Wien, 15-12-2022) Das leukämische kutane T-Zell-Lymphom (Leukemic cutaneous T-cell lymphoma; L-CTCL) ist eine seltene Art von Krebs mit einem vielfältigen Erscheinungsbild. Eine soeben im Preprint veröffentlichte Studie der Medizinischen Universitäten Wien und Graz sowie der Veterinärmedizinischen Universität Wien verknüpfte nun Genomdaten betroffener Patient:innen und pharmakologische Studien. Durch diesen innovativen Forschungsansatz identifizierten die Wissenschafter:innen mit STAT3/5 und PAK-Kinase ein mögliches neues therapeutisches Ziel.

Trotz zahlreicher Bemühungen zur Genomsequenzierung wurden bisher für L-CTCL keine charakteristischen, die Krankheit treibende Mutationen identifiziert. Bekannt ist aber, dass bei L-CTCL chromosomale Veränderungen häufig und dominant vorkommen. Um neue Erkenntnisse über die Ursachen der Krankheit und mögliche neue Ansatzpunkte für Therapien zu gewinnen, verfolgte das Forschungsteam einen neuen Ansatz: Für ihre in „EMBO Molecular Medicine“ veröffentlichte Studie integrierte das Forschungsteam Genomanalysen mit pharmakologischen Studien, um zur Krankheit führende Mutationen zu charakterisieren und neue therapeutische Ansätze zu erforschen.

Getestete Substanz FRAx597 hemmt Tumorwachstum und Krankheitsausbreitung
„Bei 74 Prozent der von uns untersuchten L-CTCL-Patient:innen entdeckten wir vermehrte Kopien von STAT3/5-Onkogenen, was mit der erhöhten T-Zellzahl im Blut korrelierte. Mit der spezifischen Hemmung von STAT3/5 und der PAK-Kinase durch Multikinase-Blocker konnten wir das L-CTCL-Zellwachstum in vitro und ex vivo verhindern. Besonders erfreulich war, dass wir auch das Tumorwachstum in L-CTCL-Zellen von Patient:innen, welche im Genom Zuwächse von STAT3/5 aufwiesen, verhindern konnten“, erklären die Studien-Erstautor:innen Helena Sorger von der Abteilung für Funktionelle Krebsgenomik der Vetmeduni und der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendchirurgie der MedUni Wien und Saptaswa Dey von der Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie der Med Uni Graz. In vivo zeigte der PAK-Inhibitor FRAx597 eine ermutigende antileukämische Aktivität, indem er das Tumorwachstum und die Krankheitsausbreitung im Mausversuch hemmte. „Wir schließen daraus, dass die Interaktion von STAT3/5 und PAK-Kinase einen neuen therapeutischen Ansatz darstellt, der bei L-CTCL weiter erforscht werden muss“, so Sorger und Dey zu den vielversprechenden Ergebnissen der Studie, die den Weg in Richtung neuer Behandlungsoptionen weisen.

Seltener Hautkrebs mit vielfältigem Erscheinungsbild
Das leukämische kutane T-Zell-Lymphom ist eine Art eines Non-Hodgkin-Lymphoms, das von reifen T-Zellen ausgeht und gleichzeitig die Haut und das Blut befällt. Dabei zirkulieren krankhaft veränderte Lymphozyten von der Haut ins Blut und zurück, die bei gesunden Menschen ein wichtiger Teil der Immunabwehr sind. Bei L-CTCL sind diese jedoch zu Tumorzellen mutiert und nicht voll funktionsfähig. Daraus ergibt sich unter anderem eine erhöhte Infektanfälligkeit und Neigung zu Sepsis.

Publikation: EMBO Molecular Medinine
Blocking STAT3/5 through direct or upstream kinase targeting in leukemic cutaneous T-cell lymphoma
Helena Sorger, Saptaswa Dey, Pablo Augusto Vieyra-Garcia, Daniel Pölöske, Andrea R Teufelberger, Elvin D de Araujo, Abootaleb Sedighi, Ricarda Graf, Benjamin Spiegl, Isaac Lazzeri,Till Braun, Ines Garces de los Fayos Alonso, Michaela Schlederer, Gerald Timelthaler, Petra Kodajova, Christine Pirker, Marta Surbek, Michael Machtinger, Thomas Graier, Isabella Perchthaler, Yi Pan, Regina Fink-Puches, Lorenzo Cerroni, Jennifer Ober, Moritz Otte, Jana D Albrecht, Gary Tin, Ayah Abdeldayem, Pimyupa Manaswiyoungkul, Olasunkanmi O Olaoye, Martin L Metzelder, Anna Orlova, Walter Berger, Marion Wobser, Jan P Nicolay, Fiona André, Van Anh Nguyen, Heidi A Neubauer, Roman Fleck, Olaf Merkel, Marco Herling, Ellen Heitzer, Patrick T Gunning, Lukas Kenner, Richard Moriggl, Peter Wolf

doi.org/10.15252/emmm.202115200

www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202115200