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Forschungsteams aus Wien und München entschlüsseln Gendefekt bei kongenitaler Neutropenie

(Wien, 17-08-2014) Angeborene Immundefekte stellen eine Gruppe von Erkrankungen dar, die durch ein gestörtes Immunsystem gekennzeichnet sind. Infektionen können bei Betroffenen lebensgefährliche Folgen haben. Nun ist es zu einem Fortschritt beim Verständnis der kongenitalen Neutropenie gekommen.

In zwei im renommierten Fachjournal Nature Genetics veröffentlichten Studien konnten Forschungsteams um Kaan Boztug, Gruppenleiter am CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der ÖAW und Assistenzprofessor an der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde der Medizinischen Universität Wien, Josef Penninger, Wissenschaftlicher Direktor am IMBA Institut für Molekulare Biotechnologie der ÖAW, und Christoph Klein, Ärztlicher Direktor am Dr. von Haunerschen Kinderspital München, einen neu entdeckten Gendefekt identifizieren, der zu einem angeborenen Fehlen einer bestimmen Sorte von weißen Blutkörperchen führt, und die Grundlage für eine mögliche neue Behandlungsstrategie legen.

In den 1950er Jahren wurden die ersten angeborenen Störungen des Immunsystems beschrieben – darunter auch die sogenannte schwere kongenitale Neutropenie, bei der es zu einem Fehlen einer bestimmen Sorte von weißen Blutkörperchen kommt, den sogenannten neutrophilen Granulozyten. Wenngleich die Erkrankung schon seit langer Zeit bekannt ist, wird sie bis heute nur lückenhaft verstanden. Wissenschaftlern ist jetzt ein großer Fortschritt gelungen: bei insgesamt 14 Kindern konnten sie eine neue genetische Ursache für diese Erkrankung finden. Die Kinder trugen Mutationen in einem Gen namens Jagunal-1 oder JAGN1, dessen Rolle in der Zelle bis dato kaum charakterisiert war. „Die Entdeckung der JAGN1 Defizienz ist ein Beispiel dafür, dass angeborene Störungen der Immunität durch Mutationen in Genen verursacht werden können, von denen bislang nicht einmal bekannt war, dass sie eine Rolle im Immunsystem spielen“ erklärt Kaan Boztug, Erstautor der Studie und Entdecker der ersten Patienten mit Mutationen im JAGN1 Gen.

Die Forscher- und Ärzteteams konnten gemeinsam belegen, dass die Mutationen im JAGN1-Gen zu einem verstärkten Stress in den Zellen, einer gestörten Glykosylierung von Proteinen und einem verstärkten Absterben von neutrophilen Granulozyten durch den sogenannten „programmierten Zelltod“ (Apoptose) führen. Das Team von Josef Penninger konnte in weiterer Folge in einem eigens dafür entwickelten Mausmodell zeigen, dass das Medikament GM-CSF einen Teil des Defektes korrigiert und damit eine interessante Behandlungsoption darstellt. Dieser Effekt soll jetzt auch in klinischen Studien an PatientInnen getestet werden, die an der JAGN1 Defizienz leiden.

Wenn die Behandlung mit GM-CSF auch bei betroffenen PatientInnen funktioniert, wäre das der krönende Abschluss dieser teamübergreifenden internationalen Zusammenarbeit und ein wunderbares Beispiel dafür, dass nicht ausschließlich neue Medikamente zu besseren Therapien führen. Kaan Boztug sieht damit die Wichtigkeit von Grundlagenforschung bestätigt: „Das molekulare Verständnis von Erkrankungen ermöglicht oft erst den gezielten Einsatz von bestehenden Wirkstoffen und führt so zu einer patientengerechteren Medizin.“

Die Forschungsarbeiten wurden unter anderem durch einen ERC Starting Grant und einen FWF START Preis von Kaan Boztug ermöglicht.

Publikationen
Boztug, K. et al. JAGN1 deficiency causes aberrant myeloid cell homeostasis and congenital neutropenia. Nat Genet. (2014).

Wirnsberger, G. et al. Jagunal-homolog 1 is a critical regulator of neutrophil function in fungal host defense. Nat Genet. (2014).

 

» www.cemm.at