Funktionalität von Melanom-Resistenzen gegen Medikamente entschlüsselt

(Wien, 15-04-2015) Eine Forschungsgruppe an der Universitätsklinik für Dermatologie der MedUni Wien hat Resistenzen von Melanomen gegenüber Krebsmedikamenten identifiziert. Das Erkennen der Mechanismen, die im metastasierenden, BRAFV600E mutierten Melanom zur Resistenz auf BRAF Inhibitoren führen, ist ein Erfolg, der in Folge zu effektiveren Therapien führen kann.

Das menschliche Gen BRAF produziert ein Protein (B-Raf), das als wichtiger Bestandteil des RAS-RAF-Signalweges am normalen Wachstum und Überleben von Zellen beteiligt ist. Mutierte Formen können bewirken, dass dieser Signalweg überaktiv wird, was zu unkontrolliertem Zellwachstum und Krebs führen kann. Solche Mutationen finden sich schätzungsweise bei etwa 60 Prozent aller Melanome.

Identifikation von Resistenzmechanismen
Zur Therapie verabreichte BRAF-Inhibitoren (Hemmer) wie beispielsweise Vemurafenib erzielen zwar hervorragende klinische Ansprechraten bei PatientInnen mit metastasierendem Melanom mit der BRAF-Mutation V600E, jedoch entspricht die Resistenzentwicklung im Melanom einem typischen Therapieverlauf.
Die im Fachjournal „Molecular Cancer Therapeutics“ veröffentlichte Studie zeigt in einem Melanommodel mit in der Zellkultur induzierter Resistenz auf den BRAF Inhibitor Vemurafenib, wie diese Resistenzmechanismen funktionieren: So kommt es zu einer gesteigerten Expression des lysosomalen Kompartments, einer erhöhten Zelladhäsion (Verbindung) und epithelialen-mesenchymalen Transition mit typischer morphologischer Veränderung.
Basierend auf dem Proteomprofil konnte in einem ersten Ansatz eine Vorhersage der Wirksamkeit eines Resveratrolderivats M8 erfolgreich durchgeführt werden.

„Wir haben neue Einblicke in den zugrundeliegenden Mechanismus der Resistenz auf BRAF-Inhibition gewonnen. Darauf basierend könnten sich sich neue rationale Therapiekonzepte und prädiktive und pharmakodynamische Biomarker entwickeln lassen“, erklärt Studienleiterin Verena Paulitschke von der klinischen Abteilung für Allgemeine Dermatologie und Dermato-Onkologie an der Universitätsklinik für Dermatologie der MedUni Wien, „die Identifikation von Pathomechanismen medikamentöser Resistenz und die Entwicklung effektiver therapeutischer Alternativen sind zentrale Herausforderungen in der Melanomforschung und besitzen hohe klinische Relevanz.“

Proteomics gibt Einblick in pathophysiologische Prozesse
Trotz intensiver Forschungsbemühungen die Resistenzmechanismen der BRAF Inhibition insbesondere auf genetischer Ebene zu beleuchten, ist der Durchbruch noch nicht geschafft. Eine entscheidende Rolle spielt hier die hohe Plastizität und Heterogenität des Melanoms, die den Tumorzellen erlaubt, sich an die biologischen Prozesse anzupassen. Proteomics ermöglicht es einen Einblick in die aktiven pathophysiologischen Prozesse zu erlangen und basierend darauf Proteinsignaturen zu generieren.
Die Proteomanalysen wurden an dem Institut für Analytische Chemie der Universität Wien in Zusammenarbeit mit Christopher Gerner und seiner Forschungsgruppe durchgeführt. Die Zellkulturen wurden von Walter Berger am Comprehensive Cancer Center (CCC) der MedUni Wien und dem AKH Wien zur Verfügung gestellt.


Service: Molecular Cancer Therapeutics
Die Arbeit „Vemurafenib Resistance Signature by Proteome Analysis Offers New Strategies and Rational Therapeutic Concepts“ wurde im Journal Molecular Cancer Therapeutics (Impact Faktor: 6.1) von Verena Paulitschke et al. (Arbeitsgruppe Rainer Kunstfeld) der klinischen  Abteilung für Allgemeine Dermatologie und Dermato-Onkologie (Leiter Hubert Pehamberger) der MedUni Wien publiziert. Ein elektronenmikroskopisches Bild der analysierten Melanomzellen ist nun als Coverbild des Journals Molecular Cancer Therapeutics in der Märzauflage erschienen (März  2015; 14 (3)).