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Neue, tumorfördernde Funktion von TRAIL-R2 identifiziert

(Wien, 21-05-2015) ForscherInnen der Universitätsklinik für Chirurgie der MedUni Wien (Abteilung für Thoraxchirurgie und chirurgisches Forschungslabor) waren maßgeblich an einer Kooperation beteiligt, die eine neue und unerwartete Funktion einer TRAIL-Rezeptor-Unterart klären konnte. Bei den TRAIL-Rezeptoren handelt es sich um eine der klassischen apoptosefördernden (den natürlichen Zelltod fördernden) Rezeptorfamilien. Diese Rezeptoren werden häufig in Tumorzellen vorgefunden. Daher versucht eine Reihe von vorklinischen und klinischen Studien zurzeit, das Potenzial von TRAIL- oder agonistischen Antikörpern der TRAIL-Rezeptoren für die Krebstherapie auszuwerten, da solche Medikamente zur Apoptose der bösartigen Zellen führen sollten.

Von Henning Walczaks Gruppe im Centre for Cell Death, Cancer and Inflammation im University College London Cancer Institute durchgeführte, vorklinische Experimente weisen jetzt darauf hin, dass es neben der bekannten pro-apoptotischen Funktion des TRAIL/TRAIL-R-Systems eine nicht-apoptotische Funktion gibt, die das Tumorwachstum unterstützt.

Die ForscherInnen blockierten dazu speziell den Mäuse-TRAIL-Rezeptor in den Tumorzellen und konnten beobachten, dass der Mäuse-TRAIL-R das metastatische Tumorwachstum im Modelltumor unterstützt. Weiters wies das molekulare Sezieren der beobachteten In-Vivo-Wirkung darauf hin, dass der humane TRAIL-Rezeptor-2 (TRAIL-R2) die Invasion und Migration von Tumorzellen vermittelt, wenn diese Zellen die onkogene K-ras-Mutation in sich bergen. Fast jeder humane Pankreaskrebs und 30 Prozent der humanen Dickdarm- und Lungen-Adenokarzinome tragen eine solche Mutation.

Balazs Hegedues und Michael Bergmann vom Anna Spiegel Translational Research Center an der MedUni Wien untersuchten danach die klinische Bedeutung dieser Entdeckung. Durch molekulare Analysen bei  PatientInnen mit kolorektalen Lungen-Metastasen, die an der Abteilung für Thoraxchirurgie behandelt wurden, konnten sie die experimentellen Ergebnissevalidieren. „Eine hohe Expression von TRAIL-R2, jedoch nicht von TRAIL-R1, war mit einer geringeren Aussicht auf ein krankheitsfreies Überleben der PatientInnen verbunden, die an einem mutierten K-ras-Tumor litten. Diese Korrelation wurde bei Patienten mit Tumoren vom wilden K-ras-Typ nicht beobachtet“, erklären die MedUni Wien-ExpertInnen.

Das Ergebnis zeichnet nun ein komplexeres Bild der potenziellen Nutzung der TRAIL-Rezeptor-Funktion, so Hegedus und Bergmann: Bei K-ras mutierten -Tumoren  sollte als therapeutischer Ansatz eine Hemmung statt einer Stimulation  des humaner TRAIL-R2 erforscht werden. „Diese Ergebnisse machen weiters die Analysen von Untergruppen auf der Grundlage molekularer Marker nötig, wenn Medikamente in der klinischen Entwicklung sind und an Krebspatienten angewendet werden sollen.“

Die Studie wurde in der Aprilausgabe des Top-Journals „Cancer Cell“ veröffentlicht:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25843002.