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PET Studie knackt das Geheimnis von Therapieresistenzen bei Epilepsie-PatientInnen

(Wien, 20-06-2013) Ein europäisches Forscherteam stellt ein neues PET-Protokoll (Positronen-Emissions-Tomographie) vor, das erstmals die Aktivität des Arzneistoff-Transporters „Pgp“ an der Blut-Hirn Schranke darstellen kann. Durch diese Innovation, an der WissenschafterInnen der MedUni Wien maßgeblich beteiligt waren, ergeben sich vielversprechende Behandlungsansätze für therapieresistente Epilepsie-PatientInnen.

Ungefähr ein Drittel aller Epilepsie-PatientInnen spricht nicht auf die medikamentöse Therapie mit Antiepileptika an. Als möglicher Grund wurde eine Überexpression des Arzneistoff-Transporters P-glykoprotein (Pgp) an der Blut-Hirn-Schranke von epileptischem Gehirngewebe vermutet. Eine Annahme, die sich nun durch die im Wissenschaftsjournal „The Lancet Neurology“ publizierten Forschungen erstmals bestätigte.

Das neu entwickelte PET-Protokoll kann nun auch dafür verwendet werden, in zukünftigen klinischen Studien jene Epilepsie-PatientInnen zu identifizieren, die aufgrund der Überexpression von Pgp gegen die Medikamententherapie resistent sind. Diese PatientInnen könnten dann zielgerichtet mit einer Substanz behandelt werden, welche die Überexpression von Pgp unterdrückt.

Das neue PET-Protokoll, mit dem non-invasiv die Pgp-Aktivität an der Blut-Hirn-Schranke gemessen werden kann, basiert auf dem radioaktiv markierten Pgp-Substrat (R)-[11C]Verapamil in Kombination mit dem Pgp-Inhibitor Tariquidar und wurde zunächst in einer Reihe von präklinischen PET-Studien am AIT Austrian Institute of Technology getestet (1), (2). Die Universitätskliniken für Klinische Pharmakologie und Nuklearmedizin der MedUni Wien (3), (4) führten anschließend die Studien mit gesunden ProbandInnen durch.

Als finaler Schritt wurde das neue PET-Protokoll in einer gemeinsamen Studie der University College London (UK) und University of Manchester (UK) sowie der MedUni Wien und des AIT bei therapieresistenten Epilepsie-PatientInnen angewandt. Hier konnte erstmals gezeigt werden, dass therapieresistente Epilepsie-PatientInnen im Vergleich zu gesunden ProbandInnen insbesondere in Epilepsie relevanten Gehirnarealen, wie z.B. dem Hippocampus, nach der Gabe von Tariquidar deutlich weniger (R)-[11C]Verapamil aufnahmen. Ein Umstand, der auf eine erhöhte Pgp-Aktivität im Gehirn dieser PatientInnen hinweist.

An der wissenschaftlichen Untersuchung dieser Hypothese war ein Forschungsteam um Oliver Langer und Martin Bauer von der Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie maßgeblich beteiligt. Insgesamt waren im Rahmen des EU-Projekts „Euripides“ 13 europäische Partner involviert, wovon Österreich seine Expertise durch die Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie der MedUni Wien (Leitung Markus Müller) und das AIT Austrian Institute of Technology einbrachte.

Publikation in The Lancet Neurology
Maria Feldmann, Marie-Claude Asselin, Joan Liu, Shaonan Wang, Adam McMahon, José Anton-Rodriguez, Matthew Walker, Mark Symms, Gavin Brown, Rainer Hinz, Julian Matthews, Martin Bauer, Oliver Langer, Maria Thom, Terry Jones, Christian Vollmar, John S Duncan, Sanjay M Sisodiya, Matthias J Koepp. P-glycoprotein expression and function in patients with temporal lobe epilepsy: a case-control study. The Lancet Neurology: Published online June 18, 2013

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(1) Kuntner C, Bankstahl JP, Bankstahl M, Stanek J, Wanek T, Stundner G, Karch R, Brauner R, Meier M, Ding XQ, Müller M, Löscher W, Langer O. 2010. Dose-response assessment of tariquidar and elacridar and regional quantification of P-glycoprotein inhibition at the rat blood-brain barrier using (R)-[11C]verapamil PET. Eur J Nucl Med Mol Imaging 37(5):942-953.

(2) Bankstahl JP, Bankstahl M, Kuntner C, Stanek J, Wanek T, Meier M, Ding X, Müller M, Langer O, Löscher W. 2011. A novel PET imaging protocol identifies seizure-induced regional overactivity of P-glycoprotein at the blood-brain barrier. J Neurosci 31(24):8803-8811.

(3) Wagner CC, Bauer M, Karch R, Feurstein T, Kopp S, Chiba P, Kletter K, Löscher W, Müller M, Zeitlinger M, Langer O. 2009. A pilot study to assess the efficacy of tariquidar to inhibit P-glycoprotein at the human blood-brain barrier with (R)-11C-verapamil and PET. J Nucl Med 50(12):1954-1961.

(4) Bauer M, Zeitlinger M, Karch R, Matzneller P, Stanek J, Jager W, Böhmdorfer M, Wadsak W, Mitterhauser M, Bankstahl JP, Löscher W, Koepp M, Kuntner C, Müller M, Langer O. 2012. Pgp-mediated interaction between (R)-[11C]verapamil and tariquidar at the human blood-brain barrier: a comparison with rat data. Clin Pharmacol Ther 91(2):227-233.