Wie zufällige Mutationen zum bösartigen Zellwachstum führen

(Wien, 06-08-2012) Krebs entsteht nicht durch eine Erbgut-Mutation allein. Zumeist sammeln sich über längere Zeit mehr oder weniger "zufällig" ("stochastisch") - wenn auch oft durch Umwelteinflüsse bedingt - Mutationen an, die schließlich zum bösartigen Zellwachstum führen. Wiener Wissenschafter um Robert Eferl vom Institut für Krebsforschung und dem Comprehensive Cancer Center der medizinischen Universität Wien haben jetzt in einem Mausmodell solche Vorgänge "nachgestellt". Die Publikation über die Ergebnisse erscheint aktuell online in der renommierten Fachzeitschrift "Nature Methods".

"Zumeist erfolgt die Krebsentstehung über neun bis zehn Modifikationen des Erbguts. Uns geht es darum, zu klären, welche Veränderungen im Endeffekt zu einem Überlebensvorteil für bestimmte Zellen und somit zur Entstehung von Tumoren führen", sagte Eferl gegenüber der APA.

Die Wissenschafter entwickelten eine Methode, mit der in Mäusen verschiedene Varianten des Ras-Onkogens stochastisch aktiviert werden können. Dann untersuchten die Forscher, wie sich im Zusammenspiel der Genveränderungen diese Varianten auf Signalwege in den Zellen auswirkten, die für die Krebsentstehung wichtig sind: zum Beispiel den MAPK-, den RALGEF- und den PI3K-Signalweg. Eferl und sein Team haben die Bedeutung diese Signalwege bei der  Entstehung von Lungenkrebsuntersucht und dabei jene Mutationen und ihr Zusammenspiel identifiziert, die - frei nach Darwins Evolutionstheorie - zu einem Überlebensvorteil für bösartige Zellen führen.

Ein Ergebnis: Bei 85 Prozent der Tumoren sind alle drei der Signalwege sozusagen derangiert. Bei 15 Prozent kommt es präferenziell zu einer Veränderung bei einem der Signalwege. Die Forschungsergebnisse sollten Hinweise darauf geben, wie man Tumorerkrankungen besser und zielgerichteter mit Therapeutika behandeln könnte. Die Arbeiten gehen aber weiter.

Eferl: "In einem weiteren Schritt wollen wir das System noch komplexer machen, indem wir die stochastische Aktivierung der Onkogene in Abwesenheit spezifischer Tumor-Suppressor-Gene untersuchen. Erst im Zusammenspiel zwischen überaktiven Onkogenen und in ihrer Funktion blockierten Suppressor-Genen bilden sich Tumoren.

Service: Nature Methods
"A mouse model to identify cooperating signaling pathways in cancer"
Monica Musteanu, Leander Blaas, Rainer Zenz, Jasmin Svinka, Thomas Hoffmann, Beatrice Grabner, Daniel Schramek, Hans-Peter Kantner, Mathias Müller, Thomas Kolbe, Thomas Rülicke, Richard Moriggl, Lukas Kenner, Dagmar Stoiber, Josef Martin Penninger, Helmut Popper, Emilio Casanova & Robert Eferl
Nature Methods 2012, doi: 10.1038/nmeth.2130