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Tumor-infiltrierende B-Lymphozyten fördern Melanome

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(Wien/Philadelphia, 20-09-2017) In einer internationalen Kooperationsstudie konnten WissenschafterInnen des „Wistar Institute“ und der Universitätsklinik für Dermatologie der MedUni Wien identifizieren, welche Rolle tumor-infiltrierende B-Lymphozyten beim Fortschreiten von Melanomen und bei der Entwicklung von Therapieresistenz spielen. Die Studie definiert einen molekularen Mechanismus, der die Wechselwirkungen zwischen TABs und Tumorzellen regelt, sowie eine potenzielle neue therapeutische Strategie zur Bekämpfung von behandlungsresistenten Tumoren. Die Studie wurde jetzt in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ veröffentlicht.

In den vergangenen Jahren konnten durch die Entwicklung von Therapien, die zielgerichtet gegen einzelne mutierte Moleküle in der Tumorzelle oder die zur Stimulierung des Immunsystems gegen Tumorzellen eingesetzt wurden, große Fortschritte in der Behandlung von PatientInnen mit metastasiertem Melanom erzielt werden. Leider bleibt die Behandlung von Melanomen im fortgeschrittenen Stadium äußerst schwierig, da viele Tumore nach zunächst gutem Ansprechen resistent gegen diese zielgerichteten Therapien werden. Hierbei spielt das sogenannte Tumor-Mikromilieu eine wichtige Rolle.

Wie andere Tumore auch besteht das Melanom neben den eigentlichen Krebszellen auch aus einer Reihe weiterer Zelltypen in unmittelbarer Umgebung. Einer dieser im der Tumor-Mikromilieu vorhandenen Zelltypen ist der sogenannte tumor-infiltrierende B-Lymphozyt, der bis zu einem Drittel aller dortigen Immunzellen ausmachen kann. Üblicherweise produzieren B-Lymphozyten und die von ihnen abstammenden Plasmazellen Antikörper, die eine wichtige Rolle in der Immunität gegen Infektionen spielen. Antikörper können auch gegen Krebszellen produziert werden, sie sind aber selten in der Lage, Krebs zu bekämpfen.

Die ForscherInnen haben nun die Rolle von tumor-infiltrierenden B-Lymphozyten beim Fortschreiten der Melanomerkrankung und bei der Therapieresistenz genauer untersucht und konnten nun einen völlig neuen, Antikörper-unabhängigen Weg der Interaktion von B-Lymphozyten mit Tumorzellen entschlüsseln.

B-Lymphozyten „fördern“ Krebs
„Unsere Ergebnisse deuten auf eine wichtige krebsfördernde Funktion von tumor-infiltrierenden B-Lymphozyten hin und verdeutlichen den molekulare ,Dialog‘ zwischen B-Lymphozyten und Melanomzellen im Tumor-Mikromilieu, das letztendlich ein Fortschreiten des Tumors und Therapieresistenz begünstigt”, erklären die leitenden Forscher Meenhard Herlyn vom Wistar Institute, Philadelphia, und Stephan N. Wagner von der Universitätsklinik für Dermatologie der MedUni Wien. Die Forscher und ihre KollegInnen verwendeten ein „Co-Kultur-System“ aus Melanomzellen und B-Lymphozyten, um die Interaktion zwischen diesen beiden Zelltypen zu untersuchen. Damit konnten sie Faktoren identifizieren, die von B-Lymphozyten und Melanomzellen produziert werden, und die für die Interaktion relevant sind, wie z.B. den insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor IGF-1 und den Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor FGFR-3.  Die ForscherInnen analysierten auch Gewebeproben von Melanompatienten. Diese Untersuchungen bestätigten zusätzlich das Vorkommen von IGF-1+ und FGFR-3+ tumor-infiltrierenden B-Lymphozyten in therapieresistenten Tumorgeweben.

Die Forscher folgerten daraus, dass tumor-infiltrierende B-Lymphozyten im Falle von Therapieresistenz als potenzielle Ziele für neue Therapien verwendet werden könnten. Sie führten daher eine multizentrische klinische Pilotstudie durch. Zum Einsatz kam dabei ein monoklonaler Antikörper, der speziell an CD20, ein auf der Oberfläche von B-Lymphozyten vorhandenes Molekül, bindet und sie dadurch zerstört. Mit dieser Therapie konnte selbst in Patienten noch anti-tumorale Aktivität erzielt werden, die zuvor mit allen verfügbaren Therapieoptionen ohne Erfolg behandelt worden waren.

„Unsere Ergebnisse beschreiben einen neuartigen Mechanismus der Arzneimittel-resistenz bei Melanomen, der durch tumorinfiltrierende B-Lymphozyten verursacht wird“, sagte Rajasekharan Somasundaram, der Erstautor und einer der Korrespondenzautoren der Veröffentlichung.  „Die Studie liefert auch eine klinische Grundlage zur Entwicklung eines völlig neuen therapeutischen Ansatzes für fortgeschrittene Melanome, der auf der Eliminierung dieser tumor-infiltrierenden B-Lymphozyten basiert. Darüber hinaus haben wir auch eine Gruppe von Patienten identifizieren können, die besonders von dieser Therapie profitieren könnte“ ergänzte Stephan N. Wagner, Letztautor der Publikation.

Die Arbeit wurde unterstützt durch den Wiener Wissenschafts-, Forschungs- und Technologiefonds (LS11- 045), den Wiener Hans Mayr-Fonds, das National Institute of Health und durch die Dr. Miriam and Sheldon G. Adelson Medical Research Foundation.

Service: Nature Communications
Somasundaram R, Zhang G, Fukunaga-Kalabis M, Perego M, Krepler C, Xu X, Wagner C, Hristova D, Zhang J, Tian T, Wei, Z, Liu Q, Garg K, Griss J, Hards R, Maurer M, Hafner C, Mayerhöfer M, Karanikas G, Jalili A, Bauer-Pohl V, Weihsengruber F, Rappersberger K, Koller J, Lang R, Hudgens C, Chen G, Tetzlaff M, Wu L, Tompers-Frederick D, Scolyer RA, Long GV, Damle M, Ellingsworth C, Grinman L, Choi H, Gavin BJ, Dunagin M, Raj A, Scholler N, Gross L, Beqiri M, Bennett KL, Watson I, Schaider H, Davies MA, Wargo J, Czerniecki BL, Schuchter L, Herlyn D, Flaherty K, Herlyn M, Wagner SN (2017) Tumor-associated B cells induce tumor heterogeneity and therapy resistance. Nature Commun.
DOI: 10.1038/s41467-017-00452-4