(Wien, 22-08-2018) Picornaviren sind eine Gruppe von Pathogenen, die zum Teil lebensbedrohende Erkrankungen wie die Kinderlähmung verursachen können. Bei den meisten Vertretern wird eines der viralen Kapsidproteine durch zelluläre Enzyme namens N-Myristoyltransferasen (NMTs) mit einer Fettsäure, der „Myristlnsäure“, verknüpft. Ein interdisziplinäres Team von WissenschaftlerInnen unter Führung einer Forschungsgruppe der MedUni Wien an den Max. F. Perutz Laboratories konnte kürzlich am Beispiel der u. a. zu schweren Herzmuskelentzündungen führenden Typ B Coxsackieviren erstmals zeigen, dass deren Vermehrung durch gezielte Inaktivierung der NMTs drastisch reduziert wird. Diese Resultate eröffnen einen völlig neuen Weg zur Bekämpfung diverser Picornaviren.
Derzeit stehen nur gegen wenige Picornaviren wie Poliovirus Impfstoffe zur Verfügung. Eine zunehmend an Bedeutung gewinnende alternative Strategie zur Bekämpfung von Viren ist die gezielte Hemmung von Proteinen der Wirtszelle, welche von den Pathogenen für deren Vermehrung rekrutiert werden. In einem kürzlich veröffentlichten Beitrag im Top-Journal PLOS Pathogens berichten Wissenschaftler vom Zentrum für Medizinische Biochemie der MedUni Wien an den Max F. Perutz Laboratories unter der Leitung von Heinrich Kowalski neue Erkenntnisse über eine zellulär bewirkte Fettsäuremodifikation von Picornaviren als möglicher Ausgangspunkt für eine neuartige antivirale Therapie. Die Arbeit entstand in Kollaboration mit dem Zentrum für Virologie der MedUni Wien, dem Institut für Angewandte Synthesechemie der TU Wien, dem biopharmazeutischen Unternehmen Haplogen in Wien, sowie der Universitätsklinik Tübingen.
Picornaviren enthalten ein Ribonukleinsäure (RNA) Molekül als genetisches Material, welches in einem aus viralen Proteinen bestehenden Kapsid eingeschlossen wird. Sobald das Virus eine Wirtszelle befällt wird diese RNA ins Zytosol der Zelle eingebracht. Sie enthält alle Information für dessen eigene Vermehrung inklusive Herstellung der Kapsidproteine. Letztere vereinigen sich mit neusynthetisierter viraler RNA zu einem Provirion, welches meist noch nicht ansteckend ist und erst zum infektiösen Virus reifen muss. Bei nahezu allen Picornaviren wird zudem durch zelluläre N-Myristoyltransferasen (NMTs) an eines der üblicherweise vier unterschiedlichen Kapsidproteine ein Myristinsäurerest angeheftet.
Im Fokus der Arbeit steht das Coxsackievirus B3, welches akute und chronische Entzündungen des Herzmuskels im Menschen verursachen kann. Durch Hemmung der NMTs mittels des Wirkstoffes DDD85646, der ursprünglich gegen Erreger der Schlafkrankheit entwickelt wurde, verringerte sich die Myristoylierung dieser Viren dramatisch. Das Ergebnis war verblüffend: die Zahl an neugebildeten Viren nahm um bis zu 90 Prozent ab, deren Fähigkeit zur Infektion neuer Zellen war zudem um das zigtausendfache abgesunken.
Diese Resultate verdeutlichen die immense Bedeutung des Myristoyl-Einbaus für die meisten Picornaviren, so Heinrich Kowalski: „Mit unserer Arbeit konnten wir erstmals zeigen, dass die Unterdrückung der Myristoylierung eines Picornavirus Kapsidproteins verschiedenste Phasen im Lebenszyklus des Virus negativ beeinflusst, wie die Provirion-Bildung, deren Reifung zum infektiösen Virus, sowie die Freisetzung der RNA in der infizierten Wirtszelle. In Summe wird dadurch dessen Ausbreitung massiv verringert“. Die Erstautorin, Irena Čorbić Ramljak, betont weiters: „Es erscheint paradox, dass Picornaviren in deren Kapsid Myristinsäure einbauen, welche gerade einmal ein Prozent der gesamten Fettsäuren in der Zelle ausmacht, aber sie ist für die meisten jener Viren tatsächlich essentiell“.
Die Studienergebnisse könnten helfen zukünftig neue antivirale Therapiemöglichkeiten zu entwickeln: „Die Entwicklung von noch effizienteren Hemmstoffen der NMT Enzyme könnte neue Wege zur Bekämpfung der Picornaviren öffnen, welche viele für Mensch und Tier bedeutenden Pathogenen umfasst“, so Heinrich Kowalski.
Service: PLoS Pathogens
Cellular N-myristoyltransferases play a crucial picornavirus genus-specific role in viral assembly, virion maturation, and infectivity. Irena Corbic Ramljak, Julia Stanger, Antonio Real-Hohn, Dominik Dreier, Laurin Wimmer, Monika Redlberger-Fritz, Wolfgang Fischl, Karin Klingel, Marko D. Mihovilovic, Dieter Blaas, Heinrich Kowalski; PLoS Pathog 2018 14(8): e1007203. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007203