(Wien, 14-02-2020) Das menschliche Immunsystem bildet Zellen, die die Heilungsprozesse des Körpers unterstützen. Einige dieser Zellen sind allerdings als entzündungsfördernd bekannt oder können die Bildung von Krebszellen unterstützen. ForscherIinnen um Thomas Weichhart vom Zentrum für Pathobiochemie und Genetik von der Medizinischen Universität Wien und Wolfram Weckwerth von der Universität Wien zeigen jetzt, dass die Entwicklung von diesen Immunzellen durch einen neuen biochemischen Schalter verhindert werden kann. Die Studie erschien in Cell Reports.
Erkennt der menschliche Körper fremde Organismen oder Substanzen, reagiert er mit einer sogenannten Immunantwort. Die angeborene Immunantwort umfasst die wichtigsten zellulären Reaktionen, die mit Infektionen und Krankheiten verbunden sind. Neben der wirksamen Abwehr von bakteriellen Infektionen ist das Immunsystem aber auch stark bei der Entstehung von Krebs und anderen systemischen Krankheiten beteiligt. Daher ist das Verständnis von grundlegenden biochemischen Prozessen von enormer Bedeutung und führt auf direktem Weg zu Therapien gegen Immunschwäche und sogar Krebs.
Die Differenzierung – also die Entwicklung – von Abwehrzellen des menschlichen Immunsystems ist einer der komplexesten Vorgänge, die während einer direkten Immunabwehr gegen Infektionen ablaufen. Die entwickelten Abwehrzellen werden Makrophagen genannt und können in zwei Typen eingeteilt werden: M1-Makrophagen, die Entzündungen fördern und M2-Makrophagen, die Heilungsprozesse des Körpers unterstützen. Letztere können aber auch die Bildung von Krebszellen – sogenannte Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) – fördern.
Zelldifferenzierung lässt sich mit neuem Schalter unterdrücken
In einer neuen Studie zeigt das Forschungsteam um den Systembiologen Wolfram Weckwerth von der Universität Wien und den Immunologen Thomas Weichhart von der Medizinischen Universität Wien, dass neben den bekannten Mechanismen der Makrophagendifferenzierung ein wichtiger Schalter existiert, der bisher nicht beachtet wurde. Es handelt sich dabei um einen biochemischen Weg, der von der Glykolyse – dem wichtigsten Stoffwechselweg zur Verarbeitung von Zuckern im menschlichen Organismus – abzweigt und die Aminosäure Serin synthetisiert. Das dafür verantwortliche Enzym ist die Phosphoglyceratdehydrogenase (Phgdh), die damit wichtige biosynthetische Prozesse der schnellen Zellteilung unterstützt.
Die ForscherInnen erkannten, dass dieser Schalter, wenn er ausgeschaltet wird, die Differenzierung zu M2-Makrophagen unterdrückt. Das hat unmittelbare Konsequenzen für das Verständnis von Tumor-assoziierten Makrophagen, deren Bildung so verhindert werden könnte. "Unsere Hypothese lautet, dass den Krebszellen damit eine wichtige Umgebung entzogen wird. Dieser Stoffwechselweg und Phgdh haben somit große Bedeutung bei der Bekämpfung von Krebs, der von diesen Tumor-assoziierten Makrophagen gefördert wird", betont Jayne Louise Wilson, die Erstautorin der Studie vom Zentrum für Pathobiochemie und Genetik der MedUni Wien. Die beiden Labore arbeiten daran, diesen Mechanismus weiter zu studieren und potentielle Therapiemöglichkeiten, zu entwickeln.
Service: Cell Reports
Wilson, Jayne Louise, Nägele, Thomas, Linke, Monika, Demel, Florian, Fritsch, Stephanie, Mayr, Hannah Katharina, Cai, Zhengnan, Katholnig, Karl, Sun, Xiaoliang, Fragner, Lena, Miller, Anne, Haschemi, Arvand, Popa, Alexandra, Bergthaler, Andreas, Hengstschläger, Markus, Weichhart, Thomas and Weckwerth, Wolfram, Inverse Data-Driven Modelling and Multiomics Analysis Reveals Phgdh as a Metabolic Checkpoint of Macrophage Polarization and Proliferation
Cell Reports
DOI: 10.1016/j.celrep.2020.01.011
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)30020-6