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Europäische Best Practice Guidelines für die molekulargenetische Diagnostik des Adrenogenitalen Syndroms

MedUni Wien-Forscherin Sabina Baumgartner-Parzer maßgeblich beteiligt
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(Wien, 28-09-2020) Die vor kurzem vorgestellten Europäischen Best Practice Guidelines für die komplexe molekulargenetische Diagnostik des Adrenogenitalen Syndroms (21-OH-Defekt) sind ebenso wichtig für pränatale Diagnostik und Neugeborenen-Screening wie für Patientinnen mit klinischer Symptomatik oder auch klinisch gesunde Familienmitglieder. Die Guidelines wurden nun im European Journal of Human Genetics publiziert und werden auch auf der Homepage des EMQN (European Molecular Genetics Quality Network) referenziert. Federführend beteiligt an der Erarbeitung war Sabina Baumgartner-Parzer von der Klinischen Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel der Universitätsklinik für Innere Medizin III der MedUni Wien.

Als Adrenogenitales Syndrom (ASG) bezeichnet man eine Gruppe von genetischen Erkrankungen mit autosomal rezessivem Erbgang, bei denen die Bildung von bestimmten körpereigenen Steroidhormonen in der Nebennierenrinde gestört ist. An AGS können sowohl Frauen als auch Männer leiden, allerdings ist dabei eine unterschiedliche geschlechtsspezifische Symptomatik zu beachten. Mehr als 95 Prozent der Fälle werden durch Gendefekte am 21-Hydroxylase-Gen (CYP21A2) verursacht.
Die klinisch schwere Form wird als „klassisches AGS“ bezeichnet. Hier kann die Erkrankung bereits bei der Geburt lebensbedrohliche Symptome wie eine Salzverlustkrise bei beiden Geschlechtern oder die Vermännlichung der äußeren Geschlechtsmerkmale bei Mädchen hervorrufen. Letztere reicht von einer Vergrößerung der Klitoris bis hin zur Bildung eines Pseudopenis trotz des Vorhandenseins innerer weiblicher Genitalien. Ein auch in Österreich durchgeführtes Neugeborenen-Screening umfasst die Untersuchung auf AGS, um lebensbedrohliche Salzverlustkrisen zu vermeiden und möglichst bald eine Substitutionstherapie einzuleiten.

Eine leichtere Form ist das „nicht-klassische AGS“, wobei die Symptome erst zu einem späteren Zeitpunkt auftreten und die Diagnose oft erst nach der Pubertät erfolgt. Diese PatientInnen haben einen Gendefekt mit milderer Funktionseinschränkung im entsprechenden Enzym, wodurch die Nebennierenrinde noch in einem gewissen Ausmaß Cortisol und Aldosteron bildet. Das „nicht-klassische AGS“ kann auch so gering ausgeprägt sein, dass zwar die Störung im Hormonhaushalt biochemisch nachgewiesen werden kann, aber keine markanten klinischen Symptome auftreten, sodass das AGS oftmals erst bei unerfülltem Kinderwunsch diagnostiziert wird.

„Bei allen Formen, insbesondere aber bei milder Ausprägung der Symptomatik, ist eine molekulargenetische Diagnostik für die Diagnosestellung von großer Bedeutung. Bei schweren Formen ist die Molekulargenetik unerlässlich, um eine zuverlässige humangenetische Beratung hinsichtlich Kinderwunsch und Familienplanung gewährleisten zu können. Heterozygote ÜberträgerInnen können zuverlässig ausschließlich über eine molekulargenetische Diagnostik identifiziert werden, da sie klinisch unauffällig sind“, erklärt Baumgartner-Parzer.

Da es sich beim 21-OH-Gen um ein äußerst komplexes Gen (Pseudogen, Genkoversionen, mehrere Genkopien möglich) mit einer breiten Palette unterschiedlicher Mutationen handelt, ist die molekulargenetische Analyse aufwändig. Weiters braucht die Interpretation der Analysenergebnisse ein tiefes Verständnis der genetischen Konstellationen, da diese Diagnostik sowohl für das Neugeborenen-Screening und die Untersuchung von PatientInnen mit klinischer Symptomatik wichtig ist, als auch für die klinisch unauffälligen Partner und Familienmitglieder.

Guidelines: www.nature.com/articles/s41431-020-0653-5