(Wien, 23-11-2016) Die meisten PatientInnen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) können mit Chemotherapie nicht geheilt werden. Die Mechanismen der Chemoresistenz waren bislang unbekannt. In einer Zusammenarbeit des Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, und Wissenschaftern der Medizinischen Universität Wien konnte nun gezeigt werden, dass Mutationen der DNA-Methyltransferase 3A, (DNMT3AR882) für die Resistenz der Leukämiezellen auf eingesetzte Anthracycline verantwortlich sind. Die Studie wurde im Top-Journal „Nature medicine“ publiziert.
Die Mutation von DNMT3AR882 findet sich nicht nur in PatientInnen mit Leukämie, sondern auch häufig in gesunden Personen mit klonaler Hämatopoiese.
In vivo löst die Mutation eine Vermehrung der hämatopoietischen Stammzellen aus und führt in Kooperation mit den ebenfalls häufig in AML-PatientInnen gefundenen Mutationen des FMS-like tyrosine kinase 3 Gens (Flt3ITD) und des Nucleophosmin Gens (Npm1c) zur Entstehung von Leukämie.
Mechanistisch fanden die AutorInnen, dass mutierte Zellen nicht mehr in der Lage sind, DNA ordnungsgemäß zu verpacken („Chromatin remodeling“), um Torsions-Schädigungen der DNA, wie sie nach Anthracyclintherapie auftreten, adäquat zu reparieren. Eine Häufung weiterer Mutationen nach Exposition mit Anthracyclinen ist die Folge.
Mit dieser Arbeit identifizierten die AutorInnen die wesentliche Rolle der DNMT3A Mutation in der Entstehung von akuter myeloischer Leukämie und Resistenz auf Chemotherapie. Es sind dies die Ergebnisse einer Zusammenarbeit mit dem Labor von Ross Levine am Memorial Sloan Kettering Cancer Center, an dem die Arbeitsgruppen von Philipp Staber (klinische Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie) und Stefan Kubicek (CeMM) beteiligt waren. Ebenfalls seitens der MedUni Wien involviert waren Wolfgang Sperr und Gregor Hörmann.
“Die DNMT3AR882-Mutation ist als frühes Ereignis ein Wegbereiter im mikroevolutionären Entstehungsprozess der akuten myeloischen Leukämie“, erklärt Philipp Staber, „diese Arbeit kann durchaus als ein Meilenstein in der Leukämieforschung gesehen werden. Sie klärt fundamentale Mechanismen der klinischen Phänomene “klonale Hämatopoiese” und “Erkrankungsrezidiv”."
Service: Nature Medicine
DNMT3A mutations promote anthracycline resistance in acute myeloid leukemia via impaired nucleosome remodeling”
Olga A Guryanova, Kaitlyn Shank, Barbara Spitzer, Luisa Luciani, Richard P Koche, Francine E Garrett-Bakelman, Chezi Ganzel, Benjamin H Durham, Abhinita Mohanty, Gregor Hoermann, Sharon A Rivera, Alan G Chramiec, Elodie Pronier, Lennart Bastian, Matthew D Keller, Daniel Tovbin, Evangelia Loizou, Abby R Weinstein, Adriana Rodriguez Gonzalez, Yen K Lieu, Jacob M Rowe, Friederike Pastore, Anna Sophia McKenney, Andrei V Krivtsov, Wolfgang R Sperr, Justin R Cross, Christopher E Mason, Martin S Tallman, Maria E Arcila, Omar Abdel-Wahab, Scott A Armstrong, Stefan Kubicek, Philipp B Staber, Mithat Gönen, Elisabeth M Paietta, Ari M Melnick, Stephen D Nimer, Siddhartha Mukherjee & Ross L Levine
http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4210.html?WT.feed_name=subjects_cancer