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Sanofi Preise an ForscherInnen der MedUni Wien

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Bild: sanofi-aventis GmbH/APA-Fotoservice/Hörmandinger
Vizerektorin Michaela Fritz mit den PreisträgerInnen der MedUni Wien (v.l.n.r.:) Katharina Blatt, Barbara Peter und Rui Martins und (rechts) Sabine Radl, Geschäftsführerin Sanofi Österreich

(Wien, 20-11-2017) Im Rahmen eines Festaktes wurden heute im Rektoratssaal der MedUni Wien die diesjährigen "Sanofi Preise zur Förderung der medizinischen Forschung in Österreich" an insgesamt 12 ForscherInnen verliehen. Drei der Auszeichnungen gingen an ForscherInnen der MedUni Wien: Barbara Peter, Rui Martins und Katharina Blatt.

Die Auszeichnung wird jedes Jahr an junge WissenschafterInnen der medizinischen Universitäten Wien, Graz, Salzburg und Innsbruck vergeben. Für die Prämierung von hervorragenden Forschungsarbeiten erhalten diese Universitäten jährlich einen namhaften Beitrag.
„Diese Arbeiten stehen als Beispiele für das große Potenzial aktueller Forschung. Wir sind derzeit Zeugen einer wirklich aufregenden Zeit. In wenigen Jahrzehnten, davon bin ich überzeugt, werden wir sagen, dass zu Beginn des 21. Jahrhunderts sehr viele bahnbrechenden Entwicklungen in der Medizin stattgefunden haben“, sagte der diesjährige Gastgeber der Verleihung, Rektor Markus Müller.

Barbara Peter – „Target interaction profiling of midostaurin and its metabolites in neoplastic mast cells predicts distinct effects on activation and growth“
Die systemische Mastozytose ist eine hämatopoetische Neoplasie, die durch die Expansion und Akkumulation neoplastischer Mastzellen in mehreren internen Organen charakterisiert ist. Klinisch relevante Organschäden sind in aggressiven Varianten der Erkrankung, wie der aggressiven systemischen Mastozytose oder der Mastzellleukämie zu beobachten, während Mediator induzierte Symptome sich in jeder Kategorie der systemischen Mastozytose manifestieren. In den meisten Patienten ist eine D816V-mutierte Variante des KIT Gens detektierbar, welche auch für die Resistenz gegen Tyrosinkinase Inhibitoren, wie Imatinib verantwortlich ist. Der Multikinase-Inhibitor Midostaurin (PKC412) ist ein Tyrosinkinase Inhibitor, welcher aktiv gegen die KIT D816V Mutation ist und sich bereits in klinischer Testung befindet. Bis dato konnten allerdings keine langanhaltenden hämatologischen Remissionen beobachtet werden, obwohl in diesen Patienten die Mastzellmediator-induzierten Symptome deutlich verbessert werden konnten. In der Studie wurden die Effekte von Midostaurin und dessen wichtigsten Metaboliten auf die Proliferation und das Überleben neoplastischer Mastzellen untersucht, als auch die Effekte auf die anti-IgE induzierte Histamin Freisetzung. Es konnte gezeigt werden, dass alle drei Substanzen die anti-IgE induzierte Histaminausschüttung sowohl in Basophilen als auch in Mastzellen hemmen. Weiters zeigten Midostaurin und CGP62221 sowohl einen wachstumsinhibierenden Effekt in neoplastischen Mastzellen, als auch einen inhibierenden Effekt auf die Phosphorylierung von KIT D816V in HMC-1.2 Zellen, während CGP52421 keine wesentlichen Effekte zeigte. In Chemical Proteomic Profiling und Drug-Competition Experimenten zeigte sich, dass Midostaurin mit KIT, aber auch zusätzlichen Kinase-Targets interagiert. Der wichtige Downstream-Regulator FES wurde von Midostaurin und CGP62221 in HMC-1.2 Zellen erkannt, während SYK, welches ein wichtiges IgE-Rezeptor-Downstream Target darstellt, von beiden Metaboliten dephosphoryliert wurde. Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass der Midostaurin Metabolit CGP52421 die anti-IgE induzierte Histamin Freisetzung hemmt, aber nur ein schwacher Inhibitor der neoplastischen Mastzell Proliferation ist. Diese Erkenntnis könnte auch klinische Implikationen haben und würde erklären, warum sich die Mediator-induzierten Symptome in Mastozytose Patienten die mit Midostaurin behandelt wurden, verbessern, obwohl sich diese Patienten nicht mehr in kompletter hämatologischen Remission befinden.

Rui Martins – „Heme drives hemolysis-induced susceptibility to infection via disruption of phagocyte functions “
Häm fördert die Hämolyse-induzierte Infektionsanfälligkeit durch Störung von Phagozytenfunktionen
Extensive intravaskuläre Hämolyse kennzeichnet das Krankheitsbild Sepsis, Malariainfektion und Hämoglobin-Erkrankungen wie Sichelzellanämie oder α und β Thalassämie, und wird so zur ernsten Gefahr für Millionen von Patienten weltweit. Zerstörung von Erythrozyten im Zuge der Hämolyse führt zur Freisetzung deren intrazellulärer Inhalte in die Blutbahn und zu einem erhöhten Blutplasma-Hämoglobinspiegel, mit anschließender Freisetzung der Häm-Einheit. Ein Überschuss an Hämoglobin im Blutplasma kann rasch die schützenden Aufnahmekapazitäten von Häm-bindenden Plasmaproteinen wie Hemopexin übersteigen, wodurch freies Häm mit anderen Plasmakomponenten und Zelloberflächenproteinen interagieren oder unkontrolliert. Schon seit Langem wurde beobachtet, dass hämolytische Erkrankungen oder Hämolyse selbst Patienten für tödliche bakterielle Infektionen anfällig machen. Da Häm ein eisenhaltiger Protoporphyrin IX-Ring ist, wurde dies auf erhöhte Eisenverfügbarkeit für den bakteriellen Stoffwechsel zurückgeführt.
Wir stellten die Hypothese auf, dass Hämfreisetzung für die erhöhte Infektanfälligkeit nach Hämolyse verantwortlich ist, wobei Häm die Immunantwort gegen Bakterien über seine potentielle Rolle als Eisenquelle hinaus negativ beeinflusst. Wir haben gezeigt, dass ein überhöhter Hämspiegel in der Blutbahn, wie er nach Hämolyse vorkommt, hinreichend ist um fulminante Bakteriämie und Tod durch Sepsis zu fördern. Überraschenderweise ist dieser Effekt unabhängig von der Aufnahme von Häm-Eisen durch Bakterien, da ein ähnlicher Überschuss an freiem Eisen die Effekte von Häm nicht replizierte. Des Weiteren wurde selbst eine Infektion mit Bakterien, die Häm nicht als Eisenquelle nutzen können, durch Überschuss von Häm gesteigert. Stattdessen stellte sich Häm als ein potenter Hemmer der Phagozytose und Zellmigration heraus, wodurch die Immunantwort gegen Bakterien wirksam unterdrückt wird und ein günstiges Umfeld für Bakterienwachstum entstehen kann. Dieser Effekt wird durch Störung der Dynamik des Aktin-Zytoskeletts herbeigeführt, indem Häm mit DOCK8 assoziiert und die Hyperaktivierung von nachgeschalteten Zielproteinen, Cdc42 und mDIA2, hervorruft, was zu dramatischen Veränderungen in Zellform und der Unfähigkeit adäquat auf Bakterien zu reagieren führt.
Weiters konnte gezeigt werden, dass Chinin die schädlichen Effekte von Häm auf Phagozytose vollständig unterbinden kann, und die antibakterielle Antwort von phagozytischen Zellen in vivo und in vitro wiederherstellen kann. Dieser konzeptionelle Beweis hebt das Potential von immunoadjuvanten Therapieansätzen zur Umgehung von fehlschlagenden konventionellen Therapien (z.B. Antibiotika) hervor.

Katharina Blatt – „Identification of the Ki-1 antigen (CD30) as a novel therapeutic target in systemic mastocytosis ”
Das Ki-1 Antigen (CD30) ist eine etablierte therapeutische Zielstruktur (Target) bei Patienten mit Hodgkin Lymphom und anaplastisch-großzelligem Lymphom. Vor kurzem konnte gezeigt werden, dass CD30 in der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose im Zytoplasma der neoplastischen Mastzellen exprimiert wird. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir, ob CD30 auch auf der Oberfläche der neoplastischen Mastzellen exprimiert wird und ob dieses Oberflächenantigen in der Mastozytose als therapeutisches Target fungieren kann. Mit Hilfe der Durchflusszytometrie konnte gezeigt werden, dass das CD30 Antigen auf der Oberfläche der neoplastischen Mastzellen exprimiert wird, und zwar in 3 von 25 Patienten (12%) mit indolenter systemischer Mastozytose, in 4 von 7 Patienten (57%) mit aggressiver systemischer Mastozytose und in 4 von 7 Patienten (57%) mit Mastzellleukämie. Weiters konnte CD30 auf der Oberfläche der RAS-transformierten humanen Mastzelllinie MCPV-1.1 nachgewiesen werden, hingegen nicht auf der KIT-transformierten Mastzelllinie HMC-1.2. Das gegen CD30 gerichtete Antikörper-Konjugat Brentuximab-Vedotin blockierte die Proliferation der neoplastischen Mastzellen, wobei starke proliferationshemmende Effekte nur in den CD30-positiven MCPV-1.1 Zellen nachweisbar waren. Der Effekt von Brentuximab-Vedotin auf das Wachstum der MCPV-1.1 Zellen konnte auch in einem NOD-SCID-IL-2Rγ-/- (NSG) Maus-Xeno-Transplantations-Modell bestätigt werden. Überdies konnte gezeigt werden, dass Brentuximab-Vedotin in MCPV-1.1 den gerichteten Zelltod (Apoptose) induziert. Auch in primären CD30-positiven neoplastischen Mastzellen induzierte Brentuximab-Vedotin Apoptose, während in CD30-negativen Mastzellen kein signifikantes Ansprechen auf Brentuximab-Vedotin nachweisbar war. Überdies zeigen unsere Analysen, dass Brentuximab-Vedotin die IgE-vermittelte Freisetzung von Histamin in den CD30-positiven Mastzellen blockieren kann. Schlussendlich wurde Brentuximab-Vedotin mit dem KIT-Inhibitor Midostaurin kombiniert um die wachstumshemmenden Effekte maximal zu verstärken. In diesen Versuchen konnten synergistische wachstumsinhibierende Effekte der beiden Medikamente in der CD30-positiven MCPV-1.1 Zelllinie nachgewiesen werden. Zusammenfassend zeigen die Daten, dass CD30 ein neues, vielversprechendes Angriffsziel für die Therapie von Patienten mit CD30-positiver fortgeschrittener Mastozytose ist.


Die weiteren PreisträgerInnen und ihre Arbeiten:

MedUni Graz

Mahmoud Abdellatif,
Cardioprotection and lifestanextension by the natural polyamine spermidine

Corina Madreiter-Sokolowski,
PRMT1-mediated methylation of MICU1 determines the UCP2/3 dependency of mitochondrial Ca2+ uptake in immortalized cells

Peter Ulz
Inferring expressed genes by whole-genome sequencing of plasma DNA

MedUni Innsbruck

Stefan Coassin
A novel but frequent variant in LPA KIV-2 is associated with a pronounced Lp(a) and cardiovascular risk reduction

Raimund Pechlaner,
Very-Low-Density Lipoprotein–Associated Apolipoproteins Predict Cardiovascular Events and Are Lowered by Inhibition of APOC-III

Verena Wieser,
Reversal of murine alcoholic steatohepatitis by pepducin-based functional blockade of interleukin-8 receptors

Paracelsus Medizinische Privatuniversität Salzburg

Renate Gehwolf
„Pleiotropic roles of the matricellular protein Sparc in tendon maturation and ageing“

Tarkan Jäger
„Applicability of American Joint Committee on Cancer and College of American Pathologists Regression Grading System in Rectal Cancer“

Johannes Koch
„CAD mutations and uridine-responsive epileptic encephalopathy“


Über die Sanofi Stiftung
Den Medizinischen Universitäten von Graz, Innsbruck, Wien und Salzburg wird jährlich ein namhafter Betrag zur Verfügung gestellt. Jede Medizinische Universität ermittelt ihre Preisträger für sich, die Preisverleihung erfolgt jeweils im Nachhinein für das abgelaufene Jahr. Die Preise werden von den Medizinischen Universitäten ausgeschrieben, Bewerbungen sind an diese zu richten. Die Preisträger und -innen werden von einem Kuratorium aus Professorinnen und Professoren an den Universitäten ermittelt. Sanofi ist in den Kuratorien vertreten, nimmt aber keinen Einfluss auf die Entscheidung.