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Neue grundlegende Einsichten in die Funktionsweise von T-Zellen

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T-Zell Rezeptoren sind zufallsgemäß auf der Oberfläche von nicht-aktivierten T-Zellen verteilt. Mit hochauflösender STED Mikroskopie können einzelne T-Zell-Rezeptoren auf der Unterseite einer T-Zelle, welche hier auf einem Glasplättchen aufliegt, als helle Ereignisse (Beispiele sind grün umkreist) dargestellt werden (links und rechts oben). Der Vergleich eines ausgewählten Ausschnitts (rechts oben) mit einer zufallsgenerierten Verteilung (rechts unten) fördert keinerlei Unterschiede zutage, was das zuvor gültige Paradigma, dass T-Zell Rezeptoren in nicht-aktivierten T-Zellen als Molekül-Cluster vorliegen, umstürzt.

(Wien, 17-07-2018) T-Lymphozyten sind ein zentraler Bestandteil unseres Immunsystems, welches unser tägliches Überleben sichert. Auf ihrer Oberfläche befinden sich hochsensitive Rezeptoren, mit Hilfe derer sie Fremdstoffe von Krankheitserregern aufspüren, um diese dann zu eliminieren. Wie diese so genannten T-Zell-Antigen-Rezeptoren auf der Oberfläche von T-Zellen verteilt sind, ist bis heute nicht vollständig geklärt – doch Analysen der MedUni Wien und TU Wien zeigen, dass die bisherigen Annahmen nicht stimmen. Die Ergebnisse wurden nun im Fachjournal „Nature Immunology“ veröffentlicht.

Bisher vermutete man, die T-Zelle würde die Rezeptoren an bestimmten Stellen konzentrieren, um eine möglichst hohe Sensitivität gegenüber Fremdstoffen zu erreichen. Neue Ergebnisse legen jedoch die Vermutung nahe, dass T-Zellen auf möglichst rasches Reagieren ausgelegt sind und ihre Rezeptoren deshalb zufällig anordnen. Die Ergebnisse der Wiener Forscher helfen nicht nur, die Immunantwort besser zu verstehen, sondern sind in weiterer Folge auch für die Entwicklung neuer medizinischer Heilmethoden wichtig.

Die Nadel im Heuhaufen
„Eine T-Zelle ist ein hochspezifischer Molekül-Detektor“, erklärt Gerhard Schütz von der TU Wien, „jede T-Zelle reagiert nur auf ein ganz bestimmtes Molekül, daher benötigen wir in unserem Körper viele unterschiedliche T-Zellen“. An ihrer Oberfläche trägt jede T-Zelle viele tausend Kopien desselben Rezeptors.

Um ihrer Immunüberwachungsfunktion gerecht zu werden, braucht die T-Zelle noch einen wichtigen Partner – die so genannte Antigen-präsentierende Zelle. Diese Zelle zeigt auf ihrer Oberfläche eine Vielzahl unterschiedlicher Moleküle mit Hilfe spezieller Trägerproteine, auch Antigene genannt. Die meisten dieser Moleküle stammen aus körpereigenen Strukturen und werden daher von den T-Zellen als harmlos wahrgenommen. Fremdstoffe von gefährlichen Eindringlingen oder mutierte Moleküle von entarteten Zellen werden hingegen als Alarmsignal gewertet. T-Zellen werden in der Folge aktiviert, was letztlich in der Vernichtung der Gefahrenquelle mündet.

Wenn T-Zellen mit solchen Antigen-präsentierenden Zellen in Kontakt treten, beginnt die Suche nach der Nadel im Heuhaufen: Befindet sich unter den vielen hunderttausend Molekülen, die auf der Oberfläche der Antigen-präsentierenden Zellen angeordnet sind, eines von genau der Sorte, auf die diese einer der T-Zellen programmiert ist? „Man kann sich das vorstellen, als hätte die T-Zelle unzählige Versionen desselben Zündschlosses auf ihrer Oberfläche – und nun muss sie in kurzer Zeit ausprobieren, ob einer der vielen Schlüssel auf der Antigen-präsentierenden Zelle ins Zündschloss passt“, erklärt der Immunologe Johannes Huppa von der MedUni Wien.

Die Effizienz zählt
Kontrovers wird seit langem diskutiert, wie es den T-Zellen gelingt, so extrem sensitiv auf wenige Fremd-Antigene zu reagieren. Eine verbreitete Theorie lautete: Eine größere Anzahl von Rezeptoren auf der T-Zell-Oberfläche wird lokal in Clustern angereichert – und gemeinsam schaffen es die Rezeptoren dann effizienter, an ein bestimmtes Antigen zu binden und auszuwerten. Als es dann gelang, moderne Hochleistungsmikroskopie-Methoden so zu verbessern, dass man erstmals Bilder dieser T-Zell-Oberflächen aufnehmen konnte, schien diese Theorie bestätigt: Auf den T-Zell-Oberflächen waren unregelmäßige Strukturen zu erkennen, die als Rezeptor-Cluster interpretiert wurden.

Doch dieser Schluss war voreilig. „Wir haben die T-Zellen sehr genau untersucht und uns eingehend mit der Verbesserung der Mikroskopie-Methoden beschäftigt“, berichtet Gerhard Schütz. Was man bisher für Cluster mehrerer Rezeptoren gehalten hat, dürfte ein simples Artefakt sein: Es passiert nämlich sehr leicht, dass man ein und dasselbe Rezeptormolekül mehrfach abbildet.

Die neuen Wiener Analysen legen nun eine andere Theorie nahe: Die Rezeptoren dürften zufällig auf der T-Zelle verteilt sein. Das würde auch erklären, warum Immunreaktionen so rasch und effizient ablaufen. Egal, wie die Antigen-präsentierende Zelle auf die T-Zelle trifft – die T-Zelle hat an dieser Stelle immer das richtige „Zündschloss“ für den angebotenen „Schlüssel“. Trifft dies zu, kann die „Zündung“ sofort und ohne Verzögerung erfolgen. „Diese neuen Erkenntnisse decken sich bestens mit denen einer anderen unabhängigen Studie, welche wir im Mai dieses Jahres in Nature Immunology veröffentlicht haben“, fügt Johannes Huppa hinzu, „hier konnten wir zeigen, dass T-Zell Rezeptoren als Einzelkämpfer unterwegs sind. Das heißt, sie schließen sich nicht, wie vormals angenommen, zu Rezeptorverbänden zusammen, um ein Signal in die Zelle weiterzugeben, wenn sie das richtige Antigen binden. Ein randomisiertes Auftreten auf der T-Zell Oberfläche, wie jetzt gezeigt, ist daher nur konsequent, um die maximale Feuerkraft für höchste Sensitivität gegenüber Antigenen zu generieren.“

Neue naturwissenschaftliche Methoden für die Präzisionsmedizin der Zukunft
„Wir bewegen uns hier am äußersten Limit dessen, was mit modernsten Mikroskopie-Methoden gerade noch möglich ist“, sagt Gerhard Schütz. Und Johannes Huppa fügt hinzu: „Es ist eine spannende Zeit für uns Immunologen. Durch hochauflösendes Imaging versetzen wir uns zunehmend in die Lage, in lebenden Immunzellen molekulare Vorgänge abzubilden, um diese dann in ihrer ganzen Komplexität zu verstehen. Und die Bedeutung eines grundlegenden Verständnisses lässt sich für die erfolgreiche Entwicklung maßgeschneiderter Immuntherapien der Zukunft, zum Beispiel im Kampf gegen Krebs und Autoimmunerkrankungen, gar nicht überschätzen.“

Service: Nature Immunology
TCRs are randomly distributed on the plasma membrane of resting antigen-experienced T cells
Benedikt Rossboth, Andreas M. Arnold, Haisen Ta, René Platzer, Florian Kellner, Johannes B. Huppa, Mario Brameshuber, Florian Baumgart und Gerhard J. Schütz; Nature Immunology, doi.org/10.1038/s41590-018-0162-7