(Wien, 25-03-2016) In einer aktuellen Publikation im Top-Journal Oncotarget präsentiert die Forschungsgruppe von Diana Mechtcheriakova vom Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung der MedUni Wien neue Erkenntnisse über die Rolle des zellulären, Sphingolipid-assoziierten Systems in der Pathobiologie des Lungenkrebses. Neben einem wichtigen Beitrag zur Grundlagenforschung beinhaltet diese Studie auch einen translationalen Aspekt. Dieser ergibt sich dadurch, dass das Sphingolipid-assoziierte System vielfältige Angriffspunkte bietet, welche nun auch im Zusammenhang mit der Metastasierung des Lungenkrebs' für neue Therapieansätze besondere Beachtung gewinnen könnten.
Aus einer Zusammenarbeit der MedUni Wien, der Universität Wien, der Medizinischen Universität Graz sowie weiteren in- und ausländischen Kollaborationspartnern ist die Publikation „Exploring the role of sphingolipid machinery during the epithelial to mesenchymal transition program using an integrative approach“ von Anastasia Meshcheryakova et al. entstanden.
Sphingolipide sind eine komplexe Gruppe an bioaktiven Lipiden, die einerseits eine wichtige Strukturkomponente der Zellmembran darstellen, andrerseits eine entscheidende Rolle bei einer Vielzahl von zellulären und biologischen Prozessen spielen – etwa bei der der Zellmigration, Zellproliferation und beim Zelltod/Apoptose. Die wichtigsten Mediatoren sind dabei das Sphingosin-1-Phosphat (S1P) und das Ceramid. Eine Fehlfunktion der diesen Prozessen zugrundeliegenden Mechanismen führt zu schweren pathologischen Veränderungen inklusiver der malignen Transformation.
Einen wichtigen Schritt in der Tumorprogression und der damit einhergehenden Metastasierung stellt dabei die Epitheliale Mesenchymale Transition (EMT) dar. Die aktuelle Arbeit deckt einen wichtigen Zusammenhang zwischen dem Sphingolipid-assoziierten System und dem EMT auf, wobei der Fokus auf dessen Rolle beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) liegt.
Diana Mechtcheriakova, Expertin auf dem Gebiet der Sphingolipide und Leiterin einer der wenigen Forschungsgruppen in Österreich, welche dieses komplexe System erforschen: „Die Komplexität des Sphingolipid-assoziierten Systems – bestehend aus diversen bioaktiven Mediatoren, Sphingolipid-assozierten Enzymen, spezifischen Rezeptoren sowie Transportern, welche in ihrer Gesamtheit die Sphingoliopid Maschinerie ausmachen – diktiert die Notwendigkeit der Implementation eines integrativen, Systembiologie-basierenden Ansatzes, welcher es ermöglicht, einen umfassenden Überblick zu gewinnen. Wir haben eine integrative Strategie entwickelt, die die gesamte Hierarchie der biologischen Systeme abdeckt. Sie geht von der Stufe der einzelnen Moleküle über die funktionellen Gen-Netzwerke und biologischen Signalwege bis hin zur Betrachtung von pathophysiologischen Krankheitszuständen und der damit verbundenen klinischen Relevanz “.
In der Studie wurde mit Hilfe einer selbst entwickelten Multi-Gen-Signatur die Expressionsanalyse der Sphingolipid/EMT-assoziierten Gene (n=64) durchgeführt und durch die Massenspektrometrie-basierenden Analyse der dazugehörigen bioaktiven Lipidmediatoren ergänzt. Die Untersuchungen wurden auf der Basis eines Lungenkrebs-assoziierten Ziellinienmodels vorgenommen. Die dabei gewonnenen Ergebnisse sind die Grundlage zur Rekonstruktion eines neuen, übergreifenden, Sphingolipid- und EMT-assoziierten Gen-Netzwerkes sowie zur Aufklärung der beteiligten Signalwege und Regulatoren.
Die wichtigste Innovation der Studie ist der in weiterer Folge angewendete, integrative Ansatz, welcher es ermöglicht, die in vitro gewonnenen, Zell-basierenden Erkenntnisse, auf neue Einblicke in die Pathobiologie der zugrundeliegenden Krebserkrankung auszuweiten. Um dies zu ermöglichen, wurden mit Hilfe der „GENEVESTIGATOR-Plattform“ die Sphingolipid/EMT-assoziierten Gen-Profile mit öffentlich frei zuganglichen Transcriptomics Datensätzen von LungenkrebspatientInnen verglichen. Dabei konnte gezeigt werden, dass die im Ziellinienmodel aufgedeckte Expressionsveränderung der Sphingolipid/EMT-assoziierten Gene tatsächlich auch in Tumoren von NSCLC-PatientInnen stattfindet.
Mit Hilfe dieser Studie konnten so neue wichtige Zusammenhänge zwischen dem multifunktionalen, komplexen Sphingolipid-assoziierten System und dem der Tumorprogression zugrundeliegenden EMT-Prozess aufgedeckt werden, welche in weiterer Folge als wichtige Ansatzpunkte für neue Biomarker und Therapieansätze dienen könnten.
Die Studie wurde gefördert von Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF; http://www.fwf.ac.at/; Projekte P23228-B19 und P22441-B13).
Link: Oncotarget
Anastasia Meshcheryakova, Martin Svoboda, Ammar Tahir, Harald C. Köfeler, Alexander Triebl, Felicitas Mungenast, Georg Heinze, Christopher Gerner, Philip Zimmermann, Markus Jaritz, Diana Mechtcheriakova. Exploring the role of sphingolipid machinery during the epithelial to mesenchymal transition program using an integrative approach. Oncotarget. 2016 Mar 7. doi: 10.18632/oncotarget.7947. [Epub ahead of print]
Link zur Molecular Systems Biology & Pathophysiology Forschungsgruppe von Diana Mechtcheriakova am Instituts für Pathophysiologie und Allergieforschung des Zentrums für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie.
Neue Erkenntnisse über die Rolle von Sphingolipiden für die Pathobiologie des Lungenkrebs'
Könnten als wichtige Ansatzpunkte für neue Biomarker und Therapieansätze dienen.