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Studie ermöglicht verbessertes Verständnis der Nebenwirkungen von Arzneistoffen im Zentralnervensystem

(Wien, 23-12-2011) Ein Forscherteam um Oliver Langer, Martin Bauer, Markus Zeitlinger und Markus Müller von der Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie hat in einer gemeinsam mit WissenschafterInnen der Universitätsklinik für Nuklearmedizin und des Austrian Institute of Technology durchgeführten Studie potenziell gefährliche Arzneimittel-Nebenwirkungen im Zentralnervensystem nachgewiesen: Dabei wurde die Durchlässigkeit der Hirn-Blutschranke für Arzneistoffe in der Ratte und im Menschen miteinander verglichen. Die Studie wurde jetzt in der renommierten Fachzeitschrift „Clinical Pharmacology & Therapeutics“ publiziert.

Die Blut-Hirnschranke ist eine ausgeklügelte physiologische Barriere, die das Gehirn vor unerwünschten Fremdsubstanzen schützt. Spezialisierte Proteine in der Gefäßwand der Blutgefäße, die das Gehirn versorgen, wie z.B. P-glykoprotein (Pgp), pumpen Fremdstoffe vom Gehirn zurück ins Blut. Pgp ist eine sehr unspezifische Pumpe und transportiert eine Vielzahl von chemisch verschiedenen Stoffen, unter anderem auch zahlreiche Arzneistoffe.

„Der Transport eines Arzneistoffes durch Pgp an der Blut-Hirnschranke verhindert oftmals, dass es zu Nebenwirkungen im Zentralnervensystem kommt. Wenn nun aber ein solcher Arzneistoff mit einem anderen Medikament kombiniert wird, das ebenfalls von Pgp transportiert wird, kann es zu einer Hemmung von Pgp und damit zu erhöhten Gehirnkonzentrationen des Arzneistoffes kommen. Da solche durch Pgp verursachte Arzneimittelwechselwirkungen potenziell sehr gefährlich sind, besteht das große Interesse, diese möglichst früh in der Entwicklung eines neuen Arzneistoffes vorherzusagen. Hierfür werden sehr oft Tierexperimente herangezogen, in denen die Gehirngängigkeit eines Arzneistoffes in der Ratte als Modell für den Menschen untersucht wird“, erklärt Oliver Langer.

In der vom 7. EU-Rahmenprogramm und vom FWF geförderten Studie wurde die Wechselwirkung zwischen (R)-[11C]Verapamil, einem radioaktiv markierten Modellsubstrat von Pgp, und Tariquidar, einem Arzneistoff der Pgp hemmt, an der Blut-Hirnschranke der Ratte und des Menschen miteinander verglichen. Hierfür wurde die Konzentration von (R)-[11C]Verapamil im Gehirn nach Gabe verschiedener Dosierungen von Tariquidar mithilfe der Positronen-Emissionstomographie (PET), einem bildgebenden nuklearmedizinischen Verfahren, bestimmt.

Langer: „Es konnte gezeigt werden, dass die höchste Tariquidardosis in der Ratte die Gehirnkonzentration von (R)-[11C]Verapamil um den Faktor 11 erhöhte, während es im Menschen nur zu einer 3-fachen Erhöhung kam. Diese Resultate weisen darauf hin, dass Pgp im Menschen eine deutlich geringere Rolle in der Beschränkung der Gehirngängigkeit von Arzneistoffen spielt als im Tiermodell, was auch das Auftreten von durch Pgp verursachten ZNS Nebenwirkungen von Arzneistoffen unwahrscheinlicher macht.“

Das PET-Verfahren ist eine von wenigen Methoden, die es erlauben, direkt Arzneistoffkonzentrationen in verschiedenen Organen des menschlichen Körpers nicht invasiv zu messen. Die Verfügbarkeit von Kleintier-PET Systemen, wie zum Beispiel am Austrian Institute of Technology, ermöglicht es Forschern der MedUni Wien, translationale Vergleichsstudien zwischen Tier und Mensch durchzuführen.

Service: Clinical Pharmacology & Therapeutics
Pgp-Mediated Interaction Between (R)-[11C]Verapamil and Tariquidar at the Human Blood-Brain Barrier: A Comparison With Rat Data.; Bauer M, Zeitlinger M, Karch R, Matzneller P, Stanek J, Jäger W, Böhmdorfer M, Wadsak W, Mitterhauser M, Bankstahl JP, Löscher W, Koepp M, Kuntner C, Müller M, Langer O.; Clin Pharmacol Ther. 2011 Dec 14. doi: 10.1038/clpt.2011.217.