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Spurensuche in der Zelle: Forschungsgruppe entdeckt neues, RNA-modifizierendes Enzym

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Forschung an der MedUni Wien

(Wien, 31-07-2020) ForscherInnen der Gruppe von Javier Martinez an den Max Perutz Labs, ein Joint Venture der Medizinischen Universität Wien und der Universität Wien, haben eine einzigartige chemische Reaktion am Ende von RNA Molekülen zum ersten Mal in menschlichen Zellen nachgewiesen. Diese Reaktion war bisher nur in Bakterien und Viren bekannt. Auf der Suche nach deren Ursprung in Tausenden von Proteinen sind die Forschenden dem Enzym ANGEL2 auf die Spur gekommen. Die Studie im Top-Journal „Science“ zeigt, dass ANGEL2 eine wichtige Rolle bei zellulären Stress-reaktionen spielen könnte. Diese sind bei verschiedenen neurodegenera-tiven und Stoffwechselerkrankungen von Bedeutung.

Ribonukleinsäure (RNA) ist ein Biomolekül mit zahlreichen Funktionen. RNA kann beispielsweise die im Erbgut enthaltene genetische Information in Protei-ne, die Arbeitspferde der Zelle, umwandeln. RNA besteht aus einer Kette von Bausteinen, sogenannten Nukleotiden, die auch Zuckergruppen enthalten. In der letzten Zuckergruppe einer RNA-Kette befinden sich chemische Modifika-tionen, die für eine Vielzahl von zellulären Prozessen von entscheidender Be-deutung sind. Das Team von Javier Martinez untersuchte zunächst, wie eine dieser Modifikationen, eine zyklische Phosphatgruppe, gebildet wird. Später identifizierten die ForscherInnen aber eine Reaktion in menschlichen Zellen, die diese Modifikation entfernt. Das für diese Reaktion verantwortliche Enzym war jedoch bislang unbekannt.

Mithilfe von Proteinreinigungstechniken begaben sich die WissenschaftlerInnen der Max Perutz Labs auf die Spur dieses mysteriösen Enzyms. "Schritt für Schritt filterten wir den Kandidaten aus einer komplexen ‚Suppe‘ von Tausen-den von Proteinen heraus. Als Hinweis diente uns dabei die Eigenschaft des Enzyms, das zyklische Phosphat zu entfernen", erklärt die Doktorandin und Erstautorin Paola Hentges Pinto. Schließlich identifizierte sie, zusammen mit Co-Autor Stefan Weitzer, ANGEL2 als das gesuchte Enzym.

ANGEL2 gehört eigentlich zu einer Familie von Enzymen namens Deadenyla-sen, die eine völlig andere Reaktion an RNA-Enden ausführen. Sie entfernen eine Kette bestehend aus Adenosin-Nukleotiden am Ende einer speziellen Klasse von RNAs (mRNA), was zu deren Abbau führt. Durch Strukturanalysen im Rahmen einer Zusammenarbeit mit Martin Jinek und Alena Kroupova an der Universität Zürich konnte die Forschungsgruppe den Reaktionsmechanis-mus aufdecken. Dadurch konnten sie erklären, wie ANGEL2 zyklische Phos-phatgruppen an RNA-Enden entfernt, anstatt Adenosinketten abzubauen.

Schließlich haben die ForscherInnen die ANGEL2-Menge in Zellen experimen-tell verändert. Auf diese Weise konnten sie wichtige Hinweise auf dessen bio-logische Funktion gewinnen. ANGEL2 ist an einer Stressreaktion beteiligt, der sogenannten UPR (Unfolded Protein Response). Damit Proteine richtig funkti-onieren, müssen ihre Ketten aus Aminosäuren in eine korrekte dreidimensiona-le Struktur gefaltet werden. Die UPR wird ausgelöst, wenn sich aufgrund von zellulären Störungen falsch gefaltete, und deshalb nicht funktionelle Proteine anhäufen. Die UPR versucht den Proteinfaltungsdefekt zu korrigieren und die normale Funktion der Zelle wiederherzustellen. "Wir konnten letztendlich zei-gen, dass ANGEL2 die UPR reguliert. Das ist eine bedeutende Erkenntnis, da Störungen der UPR bei neurodegenerativen und Stoffwechselkrankheiten eine Rolle spielen", schlussfolgern die ForscherInnen. Diese Erkenntnis liefert auch die Grundlage für einen möglichen therapeutischen Ansatz bei Erkrankungen, die im Zusammenhang mit der UPR stehen.

Publikation:
Paola H. Pinto, Alena Kroupova, Alexander Schleiffer, Karl Mechtler, Martin Jinek, Stefan Weitzer & Javier Martinez: ANGEL2 is a member of the CCR4 family of deadenylases with 2’,3’-cyclic phosphatase activity. Science (2020)
https://science.sciencemag.org/cgi/doi/10.1126/science.aba9763