(Wien, 17-03-2023) Der kleinzellige Lungenkrebs (engl. SCLC) macht 15 % aller Lungenkrebsfälle aus und ist nach wie vor mit einer besonders hohen Sterblichkeit verbunden. Laut einer kürzlich durchgeführten multizentrischen Studie unter der Leitung der MedUni Wien kann SCLC in spezifische molekulare Subtypen eingeteilt werden. Neue Forschungsergebnisse desselben internationalen Teams legen nun nahe, dass eine neuartige medikamentöse Kombinationstherapie eine wirksame Option für Patient_:innen mit bestimmten molekularen Hintergründen sein könnte. Die Forschungsergebnisse wurden soeben im British Journal of Cancer publiziert.
"Venetoclax ist ein oral zu verabreichender Wirkstoff, welcher zur Klasse der BCL2-Hemmer zählt. Dabei handelt es sich um die Inhibierung eines Proteins, welches am programmierten Zelltod (Apoptose) beteiligt ist. BCL2 ist nachweislich in SCLC Patienten dysreguliert und stellt hierbei ein attraktives Ziel für personalisierte Therapie dar. Venetoclax ist bereits für die Behandlung bestimmter Arten von Leukämien zugelassen und wird nun auch für SCLC experimentell und klinisch getestet", sagt Zsolt Megyesfalvi (Universitätsklinik für Thoraxchiurgie der MedUni Wien), einer der Erstautoren der Studie.
Krebszellen entwickeln häufig eine Resistenz gegen Venetoclax, was die Notwendigkeit wirksamerer Behandlungsstrategien verdeutlicht. In ihrer neuen Studiezeigten Studienleiter Balazs Döme von der Universitätsklinik für Thoraxchirurgie der Medizinischen Universität Wien und sein Team, dass die Venetoclax-Resistenz von SCLC-Zellen mit erhöhten BCL2-Expressionen hauptsächlich auf die hohe Präsenz eines anderen anti-apoptotischen Proteins namens MCL-1 zurückzuführen ist.
Darüber hinaus ergaben die Forschungen des Teams, dass die Kombination von Venetoclax mit S63845, einem MCL-1-Inhibitor, ein effektiver Ansatz bei Venetoclax-resistenten SCLCs mit hoher BCL-2-Expression ist. Wie die Co-Leiterin der Studie, Karin Schelch (Universitätsklinik für Thoraxchirurgie der MedUni Wien), hinzufügte, ist „jedoch auch ein intaktes pro-apoptotisches Protein namens BAX für diese synergistische Arzneimittelinteraktion erforderlich".
„Diese Ergebnisse sind von klinischer Bedeutung, da sie neue Wege für strategische Kombinationen eröffnen, wenn ein Therapieversagen bei Venetoclax-Monotherapie vorliegt“, so Balazs Döme Die Studie zeigt weiters, dass Venetoclax ein besonders vielversprechender Ansatz für Patient:innen mit bestimmten molekularen SCLC-Subtypen ist, die als SCLC-A und SCLC-P bezeichnet werden. Grundlage für die personalisierte Therapieoption dieser beiden SCLC-Untergruppen ist, dass eine erhöhte Expression des BCL2-Proteins nachgewiesen werden kann.
Publikation: British Journal of Cancer
Dual targeting of BCL-2 and MCL-1 in the presence of BAX breaks venetoclax resistance in human small cell lung cancer
Zsuzsanna Valko, Zsolt Megyesfalvi, Anna Schwendenwein, Christian Lang, Sandor Paku, Nandor Barany, Bence Ferencz, Anita Horvath-Rozsas, Ildiko Kovacs, Erzsebet Schlegl, Veronika Pozonec, Kristiina Boettiger, Melinda Rezeli, Gyorgy Marko-Varga, Ferenc Renyi-Vamos, Mir Alireza Hoda, Thomas Klikovits, Konrad Hoetzenecker, Michael Grusch, Viktoria Laszlo, Balazs Dome, Karin Schelch
DOI: https://doi.org/10.1038/s41416-023-02219-9