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Krebsforschung: Neue Erkenntnisse für gezieltere Hauttumor-Therapie

(Wien, 27-01-2010) Forschungs-ergebnisse des Instituts für Krebsforschung der MedUni Wien ermöglichen eine gezieltere Therapie von Hauttumoren. Die Arbeit von Beate Lichtenberger aus dem Team von Maria Sibilia wurde im renommierten amerikanischen Fachjournal „Cell“ publiziert.

Für die Behandlung von Tumoren ist die Beeinflussung der beiden Faktoren „Wachstum“ und „Überleben“ der bösartigen Strukturen essenziell. Auf Basis dieses Ansatzes war es den Wiener WissenschafterInnen um Univ. Prof.in Dr.in Maria Sibilia aus der Forschungseinheit „Zelluläre und molekulare Tumorbiologie“ bereits im Jahr 2000 gelungen, ein Mausmodell zu entwickeln, das durch die Überaktivierung eines Signalweges (RAS) Epithelkarzinome ausbildet. Dabei aktiviert der vaskulär endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) Rezeptoren (VEGFR) auf Blutgefäßzellen, regt diese zum Wachstum an und sorgt so für genügend Nährstoffe für ein weiteres Wachstum des Tumors.

In den vorliegenden, weiterführenden Forschungen im Rahmen eines EU-geförderten Projektes konnte nun gezeigt werden, dass der Wachstumsfaktor VEGF nicht nur die Angiogenese sondern auch das Wachstum der Tumorzellen selbst beeinflusst. Weiters entdeckten die ForscherInnen, dass die Rezeptoren nicht wie ursprünglich geglaubt an der Zelloberfläche sondern auch im Zellinneren zu finden sind. Dies ist deshalb relevant, da Antikörperbehandlungen zwar für eine Unterdrückung der Rezeptoren an der Zelloberfläche wirksam sind, allerdings nicht im Inneren der Zellen. Diese Erkenntnisse geben neue Hinweise vor allem wie und wann Krebsmedikamente kombiniert werden sollen, um das Wachstum solider, epithelialer Tumore, die sich oft schlecht therapieren lassen, effizienter zu bekämpfen; ein wesentlicher Hinweis für die moderne gezielte, individualisierte Krebstherapie.

Die Daten liegen vorerst aufgrund der Untersuchung von Hauttumoren in Kooperation mit Univ. Prof. Dr. Peter Petzelbauer (Universitätsklinik für Dermatologie) vor. Da VEGF-Rezeptoren allerdings auch auf anderen menschlichen Tumorzellen beschrieben wurden, sind die Autoren zuversichtlich, dass weiterführenden Studien diese Effekte auch für andere Tumore beschrieben werden können und die Erfolge in klinischen Studien nachvollziehbar sein werden. „Diese Forschungen sind ein hervorragendes Beispiel für unseren translationalen Forschungsansatz am Institut für Krebsforschung, bei dem wir die Grundlagenforschung möglichst rasch in Behandlungserfolge umsetzen wollen,“ meint Maria Sibilia.

Hintergrundinformation
In einem K5-SOS-abhängigen Hauttumormodell in der Maus, in dem der Ras Signalweg hyperaktiviert ist, wurde gezeigt, dass das von den Tumorzellen produzierte VEGF eine Angiogense-unabhängige Rolle in der Proliferation epithelialer Tumorzellen aufweist. Die Expression von VEGF ist in SOS-abhängigen Tumoren verstärkt, und die Deletion in epidermalen Zellen verzögert das Tumorwachstum nicht nur durch Regression von Blutgefäßen, sondern auch durch die Inhibierung der Proliferation von Krebszellen. Diese ist auch durch den Knock-down der VEGF-Rezeptoren Flt1 und Neuropilin-1 in vitro in Tumorzellen reduziert. Auch die Deletion von Flt1 in der Epidermis der Mäuse vermindert SOS-abhägiges Tumorwachstum, sowie die Proliferation von Krebszellen, was zeigt, dass der VEGF/Flt1 Signalweg die Tumorentwicklung Angiogenese-unabhängig reguliert. Überraschenderweise führt die Deletion von VEGF in Mäusen mit mutantem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) zu einer vollständigen Inhibierung der Tumorbildung. Das deutet darauf hin, dass VEGFR und EGFR Signaltransduktion in neoplastischen Zellen zusammenwirken, um das Tumorwachstum zu stimulieren. Ähnliche Ergebnisse wurden durch pharmakologische Inhibierung von EGFR und VEGFR mit Medikamenten, die derzeit beim Menschen in der Tumortherapie eingesetzt werden, erzielt. Mechanistisch konnte gezeigt werden, dass K5-SOS die Expression von VEGF und seinen Rezeptoren Flt1 und Neuropilin-1 via Erk hochreguliert, was eine autokrine Proliferationsschleife aktiviert, während der EGFR als Überlebensfaktor für die Tumorzellen fungiert. Darüber hinaus ist Flt1 in den meisten humanen Plattenepithelkarzinomen exprimiert, und der Knock-Down von Flt1 in Plattenepithelkarzinom-Zelllinien verringert deren Proliferation, was die medizinische Relevanz dieser Studie unterstreicht. Deshalb muss VEGF, neben seiner klassischen Funktion als einer der wichtigsten Angiogenesefaktoren, auch als sehr potenter Wachstumsfaktor epidermaler Tumore angesehen werden.

» Autocrine VEGF Signaling Synergizes with EGFR in Tumor Cells to Promote Epithelial Cancer Development Beate M. Lichtenberger, Poi Kiang Tan, Heide Niederleithner, Napoleone Ferrara, Peter Petzelbauer, Maria Sibilia Cell, Volume 140, Issue 2, 268-279, 22 January 2010  

» Bild: Querschnitt durch einen Tumor - in rot die Blutgefässe, in grün die Zellkerne der proliferierenden Tumorzellen.