(Wien,14-12-2021) Viele Krebsarten weisen Veränderungen in ihrem Zellstoffwechsel auf. Diese tragen zur Entstehung und zum Fortschreiten von Krebs bei. Ein veränderter Zellmetabolismus gilt daher als Krebsmarker und könnte als „Angriffspunkt“ für Krebstherapien genutzt werden. WissenschafterInnen der Forschungsgruppe von Giulio Superti-Furga, Wissenschaftlicher Direktor des CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften sowie Professor an der Medizinischen Universität Wien, konnten nun anhand einer neuen Wirkstoffbibliothek mit 243 Substanzen, die auf verschiedene zentrale Stoffwechselprozesse der Zelle abzielen, die Sensitivität von 15 myeloischen Leukämiezelllinien ermitteln. Die Ergebnisse liefern einen wichtigen pharmakologischen Ansatzpunkt für zukünftige Krebstherapien.
Um schnell wachsen und sich schnell reproduzieren zu können, verändern proliferierende Zellen ihren Stoffwechsel. Dieser veränderte Zellstoffwechsel gilt als Krebsmarker, denn Krebszellen brauchen diese Art von „Hochleistungs-Stoffwechsel“, um sowohl im Körper als auch in Zellkulturen überleben und wachsen zu können. Die Forschungsgruppe von Giulio Superti-Furga am CeMM und der MedUni Wien arbeitet seit einigen Jahren daran, die Abhängigkeit bestimmter Funktionen in menschlichen Zellen von Stoffwechselprodukten und Nährstoffen zu verstehen. In einer neuen Studie in Nature Communications zeigen die WissenschafterInnen nun, wie sie mittels einer neuen Substanzbibliothek mit dem Namen CLIMET - CeMM Library of Metabolic Drugs – testen, welche Akteure und Prozesse des veränderten Stoffwechsels in unterschiedlichen Krebszellenlinien von zentraler Bedeutung sind. Die Wirkstoffbibliothek besteht aus 243 Substanzen, die den Zellmetabolismus beeinflussen, indem sie auf verschiedene Zweige des großen, komplexen und weit verzweigten Netzwerks einwirken, das dem zellulären Stoffwechsel zugrunde liegt. Die Ergebnisse der Studie bringen spezifische metabolische „Schwachstellen" bestimmter Leukämiezelltypen hervor, die wichtige Ansätze zur Entwicklung neuer Therapien liefern.
Wirkstoffsensitivität gibt wichtige Hinweise für Therapieansätze
Für die Wirkstoffbibliothek CLIMET griff Erstautorin Tea Pemovska im Rahmen ihres Postdocs in der Forschungsgruppe von Giulio Superti-Furga am CeMM auf Substanzen zurück, die auf acht zentrale Prozesse und Signalwege des Zellmetabolismus abzielen. Um ein besseres Verständnis der molekularen Prozesse zu erhalten, die am Zellstoffwechsel von Krebszellen zentral beteiligt sind, verwendete das Team CLIMET für eine Proof-of-concept Studie in verschiedener Blutkrebs-Zelllinien sowie PatientInnenproben. Die erhaltenen Profile der Wirkstoffsensitivität gliedern die Zelllinien bzw. PatientInnenproben der myeloischen Leukämie in fünf funktionelle Gruppen, die jeweils durch ihre Sensitivität gegenüber 18 verschiedenen Substanzen definiert wurden. Studienleiter Giulio Superti-Furga erklärt: „Die Sammlung chemischer Wirkstoffe, die verschiedene Aspekte des Krebsstoffwechsels beeinflussen, stellt ein Instrumentarium dar, mit dem Zelllinien, Primärproben von Krebspatientinnen und -patienten sowie Tiermodelle auf vielseitige Weise und mit unterschiedlichen Dosierungen untersucht werden können, um metabolische Abhängigkeiten zu identifizieren und therapeutische Strategien abzuleiten. Damit zeigen wir exemplarisch einen praktischen und auch umsetzbaren Weg, wie diese Schwachstellen der Krebszellen therapeutisch genutzt werden können, typischerweise in Kombination mit anderen Medikamenten."
„Antrieb“ und „Schwachstellen“ des Zellmetabolismus identifizieren
Tea Pemovska, die derzeit Wissenschaftlerin in der Functional Precision Hematology Group an der MedUni Wien ist, und ihre KollegInnen konnte im Rahmen der Studie zeigen, dass bestimmte menschliche Leukämie-Zelllinien besonders sensitiv auf den PI3K-Inhibitor Pictilisib, den Fettsäure-Synthase-Inhibitor GSK2194069 und den SLC16A1-Inhibitor AZD3965 reagierten. Sie erklärt: „Bei einige Zelllinien der myeloiden Leukämie, vor allem bei zwei Zelllinien mit Chronischer Myeloischer Leukämie, zeigte sich eine hohe selektive Sensitivität auf den Inhibitor AZD3965, der den wichtigen Laktattransporter SLC16A1 hemmt. Dadurch lassen sich Rückschlüsse darauf ziehen, welche Zelllinien bzw. Patientinnen und Patienten am besten auf diesen Wirkstoff ansprechen könnten.“ Gleichzeitig bestätigt die Studie erneut den hohen Nutzen einer fokussierten metabolischen Wirkstoffbibliothek in phänotypischen Screening-Plattformen, die die Identifikation von Stoffwechselabhängigkeiten ermöglichen. „Unsere Studie belegt die Durchführbarkeit dieser Strategie und unterstreicht die Bedeutung des ‚Aufspürens‘ metabolischer Schwachstellen in Krebszellen mittels funktioneller Tests", so Superti-Furga.
Service: Nature Communications
„Metabolic drug survey highlights cancer cell dependencies and vulnerabilities“
Tea Pemovska, Johannes W. Bigenzahn, Ismet Srndic, Alexander Lercher, Andreas Bergthaler, Adrián César-Razquin, Felix Kartnig, Christoph Kornauth, Peter Valent, Philipp B. Staber, Giulio Superti-Furga;
erschienen in der Zeitschrift Nature Communications am 14. Dezember 2021. DOI: 10.1038/s41467-021-27329-x.
Die Studie wurde mit Unterstützung des Europäischen Forschungsrates (695214 und 677006), des Österreichischen Wissenschaftsfonds FWF (SFB F4711), des European Molecular Biology Organization (EMBO) Long Term Fellowship 733-2016, und des Wiener Wissenschafts- und Technologiefonds (WWTF) im Rahmen des Projekts LS16-034 finanziert.