¹H Spektroskopie

Laktat ist ein zentraler Metabolit des Muskelstoffwechsels und spielt eine wichtige Rolle bei der Energiebereitstellung während körperlicher Belastung. Mit ¹H MRS kann die Laktatdynamik im menschlichen Muskel nichtinv und zeitaufgelöste untersucht werden. Dies eröffnet neue Perspektiven für die Erforschung von Muskelphysiologie, metabolischer Erkrankungen und das Verständnis der grundlegenden molekularen Mechanismen von Muskeltraining.

Die nichtinvasive Bestimmung von Laktat im Muskel ist anspruchsvoll, da das Laktatsignal von deutlich stärkeren Lipidsignalen überlagert wird. Um diesem Problem zu begegnen, haben wie eine Doppel-Quanten-Gefilterte (engl.: doubl-quantum-filtered, DQF) MRS-Sequenzen entwickelt, welche selektiv das Laktatsignal messen und störende Signale weitgehend unterdrücken.

Mit dieser Technik können wir den Laktat-Anstieg direkt im Muskel nicht-invasiv unmittelbar nach Belastung mit hoher zeitlicher Auflösung erfassen. Es lassen sich die Kinetik des Laktat-Abbaus, sowie MR-Parameter T₂-Relaxationszeit und effektive J-Kopplungskonstante (welche von der Orientierung der Muskelfasern abhängig ist) bestimmen.  Letztere sind wichtige Grundlagen für die quantitative Bestimmung des Laktat-Signals im MR-Spektrum.

Erfassung des dynamischen Glucokestoffwechsels im Hirn

Die ¹H-MR-spektroskopische Bildgebung kann den dynamischen Glukosestoffwechsel im Gehirn indirekt erfassen, nachdem Deuterium-markierte Glukose verabreicht wurde. Bei dieser Glukose sind bestimmte Wasserstoffatome durch Deuterium ersetzt. Sie wird von Hirnzellen ähnlich aufgenommen und verarbeitet wie normale Glukose, wobei die Deuterium-Markierung in Stoffwechselprodukte wie Glutamat, Glutamin oder Laktat weitergegeben wird. Da Deuterium im ¹H-Spektrum kein Protonensignal erzeugt, werden die Signale an den betroffenen Molekülpositionen mit zunehmender Deuterium-Anreicherung kleiner. Durch wiederholte 3D-¹H-MRSI-Messungen über die Zeit kann dieser Signalabfall räumlich aufgelöst verfolgt werden. 

Aus Geschwindigkeit und Verteilung der Signaländerung lässt sich ableiten, wie rasch Glukose aufgenommen und in nachgeschaltete Stoffwechselwege umgesetzt wird – ohne direkte ²H-Messung oder spezielle Deuterium-Hardware und mit hoher Sensitivität sowie räumlicher Auflösung auf weit verbreiteten klinischen 3T-MR-Scannern.

Fokale Epilepsie beschreibt eine Reihe von krankhaften Veränderungen im Gehirn die zu epileptischen Anfällen führen. Epilepsie schränkt die Lebensqualität massiv ein und bringt gesundheitliche und kognitive Risiken mit sich.

Leider ist es mit dem Standard strukturellen MRT nicht immer möglich, diese auslösenden Veränderungen im Gerin zu identifizieren. MR Spektroskopie könnte statt dessen versuchen metabolische Änderungen zu identifizieren, allerdings waren frühere Methoden zu sehr in ihrer räumlichen Auflösung eingeschränkt um klinisch nutzbar zu sein.

Mit unserer in Wien entwickelten Methode zur hochauflösenden magnetresonanzspektroskopischen Bildgebung wollen wir diesen Umstand ändern und erforschen ob wir Änderungen von Molekülen wie Glutamat und Glutamin mit klinischen Parametern verbinden können.

Einleitung

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische Erkrankung des zentralen Nervensystems, die zu Demyelinisierung und Neurodegeneration führt. Krankheitsmodifizierende Therapien können Schübe sowie die damit verbundenen, überwiegend reversiblen neurologischen Defizite in der entzündungsgetriebenen schubförmig-remittierenden Phase minimieren. Bis heute existiert jedoch keine Behandlung, die Behinderung und funktionellen Abbau in der sekundär progredienten Phase verhindern kann. Trotz enormer Forschungsfortschritte sind die Ursachen der MS und die zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen weiterhin nur unzureichend verstanden, was verbesserte Therapien oder die Entwicklung einer tatsächlichen Heilung verhindert. Die Magnetresonanzspektroskopie (MRS) ermöglicht es, pathologische Veränderungen und Hirnschädigungen bereits im frühesten Stadium zu erfassen und das Fortschreiten der Erkrankung zu überwachen.

Zielsetzung

Unser Ziel ist es, entscheidende Werkzeuge bereitzustellen, um frühzeitig Informationen über die Entwicklung von Behinderungen bei MS zu gewinnen, diagnostische Biomarker zur frühen Identifikation zu etablieren sowie direkte Erkenntnisse über pathophysiologische Mechanismen zu liefern.

Aktuelle Arbeiten

Frühere MRS-Studien konzentrierten sich auf die strukturelle und zelluläre Integrität und zielten daher hauptsächlich auf die Quantifizierung der Neurochemikalien N-Acetylaspartat (NAA), Cholin und Myo-Inositol ab. Neuere Forschungen beginnen, die Bedeutung bestimmter Neurochemikalien für die pathologischen Prozesse selbst aufzuzeigen. Vor allem auf Grundlage von in-vitro-Untersuchungen und Tiermodellen wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine Fehlfunktion des Glutathion-(GSH)-Stoffwechsels die körpereigene Schutzfunktion des Gehirns gegen oxidativen Stress beeinträchtigt und dadurch Demyelinisierung, Neurotoxizität und Zelltod fördert – als Grundlage des funktionellen Abbaus bei MS. In welchem Ausmaß die GSH-Neurochemie bei MS tatsächlich beeinträchtigt ist, bleibt jedoch weitgehend unbekannt, unter anderem aufgrund der Schwierigkeit, GSH bei klinischen Populationen und gesunden Kontrollpersonen nicht-invasiv in vivo zu messen.

Wir konnten kürzlich die Quantifizierung von GSH zusammen mit weiteren zentralen Faktoren der MS (Glutamat, GABA), etablierten Biomarkern der MS (NAA, Cholin, Myo-Inositol) sowie der gesamten biochemischen Umgebung innerhalb einer einzigen einstündigen Untersuchung demonstrieren (Prinsen et al., Proc ISMRM, 2014). Wir erwarten, dass dieser metabolomikartige Ansatz entscheidende Einblicke in die Rolle des GSH-Stoffwechsels bei MS liefern und die Grundlage für longitudinale klinische Studien zur Pathobiochemie des oxidativen Stresses schaffen wird.

 

Wir …