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MPM1 Chromosomen, Gene und Störungen der DNA Reparaturfunktion

Zahlreiche Erkrankungen sind das Ergebnis chromosomaler Fehlanordnungen oder genetischer Läsionen, die oft aus Fehlern bei der Reparatur und Erhaltung des genetischen Materials resultieren. Dieses Modul wird ein grundlegendes und mechanistisches Verständnis vermitteln, wie DNA repliziert und repariert wird, wie und wo Schäden typischerweise entstehen und welche Folgeerscheinungen diese haben. Anhand beispielhafter Erkrankungen wird gezeigt werden, wie fehlerhafte Abläufe entstehen können, wie sich Störungen der Reparaturmechanismen in Krankheiten manifestieren und welche therapeutischen Strategien dagegen zur Verfügung stehen.


Modul-Überblick

In Modul 1 beginnen wir mit den Grundlagen – wie unser genetischer Code organisiert, transkribiert, repliziert und während mehrerer Runden der somatischen Zellteilung genau segregiert wird. Wir untersuchen die molekularen Grundlagen der DNA-Reparaturwege, einschließlich der Basen-Exzisionsreparatur (BER), der Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER), der Mismatch-Reparatur (MMR) und der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen über nicht-homologe Endverbindung (NHEJ) oder homologe Rekombination (HR). Die Rolle einer defekten DNA-Reparatur bei der genetischen Prädisposition für Krebs durch Erhöhung der Mutationslast sowie die mechanistische Grundlage von Chromosomen-Instabilitätssyndromen und Krankheiten, die durch defekte DNA-Schadenssignalisierung verursacht werden, sind ebenfalls Gegenstand unserer Untersuchung.

Zur Veranschaulichung der molekularen Mechanismen der Pathogenese werden wir uns mit Krankheiten beschäftigen, die in Zusammenhang mit Defekten in DNA-Reparaturwegen stehen. Wir werden lernen, wie Läsionen auf Chromosomenebene auftreten und in welchen Zelltypen dies geschieht. Wir untersuchen die mechanistischen Grundlagen von Krankheiten, die durch chromosomale Translokationen verursacht werden und eine Überexpression eines Genortes bewirken, sowie von Krankheiten, die durch Genamplifikation ausgelöst werden. Wir werden uns mit chromosomale Translokationen beschäftigen, die zur Expression eines Proteinprodukts mit verändertem, pathologischem Verhalten führen. Schließlich werden wir die Rolle der chromosomalen Instabilität (CIN) und Aneuploidie bei Krebs sowie therapeutische Ansätze zur Bekämpfung von CIN untersuchen.

Die Studierenden werden mit der klinischen Vorstellung des Patienten, Diagnose, Behandlungsstrategie, klinischem Ergebnis und Zukunftsperspektiven sowie einem tiefen und mechanistischen Verständnis der Krankheit selbst vertraut gemacht. State-of-the-Art-Konzepte in der therapeutischen Intervention werden in Bezug auf paradigmatische Krankheiten untersucht. Wir werden das Konzept der synthetischen Letalität behandeln, ein molekulares Verständnis dafür entwickeln, wie pathologische Proteinprodukte für eine Krankheitsbehandlung mit hoher Spezifität bestimmt werden können und Ansätze zur „Medikation des Unbehandelbaren“ untersuchen, einschließlich der Herausforderungen und Grenzen dieser Ansätze. Unser Ziel ist es zu verstehen, dass sich Behandlungen an der molekularen Ursache der Krankheit orientieren sollten.

Zu den Lehrenden gehören GrundlagenforscherInnen der Max Perutz Labs, der Medizinischen Universität Wien, des Forschungszentrums für Molekulare Medizin, des Ludwig Boltzmann Institute for Rare and Undiagnosed Diseases, the Boehringer Ingelheim Forschungsinstituts für Molekulare Pathologie, der Johannes Kepler Universität und der Veterinärmedizinischen Universität Wien, sowie KlinikerInnen von der Medizinischen Universität Wien und der St. Anna Kinderkrebsforschung. Gastdozenten ergänzen das Programm mit Perspektiven aus der Pharmaindustrie und Biotechnologie.


Modul-Koordinatoren

Christopher Campbell

Christopher Campbell ist außerordentlicher Professor an den Max Perutz Labs (Universität Wien). Seine Forschung konzentriert sich auf Mechanismen, die eine akkurate Chromosomentrennung fördern und wie sich Zellen durch die Anhäufung von aneuploiden Chromosomen anpassen.

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Joanna Loizou

Joanna ist außerordentliche Professorin an der Medizinischen Universität Wien und Adjunct Principal Investigator am Zentrum für Molekulare Medizin (CeMM) der Österreichischen Akademie der Wissenschaften. Ihre Forschung konzentriert sich auf die Mechanismen, mit denen Zellen auf DNA-Schäden reagieren und diese reparieren, um die genomische Stabilität aufrechtzuerhalten, wobei der Schwerpunkt auf Tumorigenese und seltenen Erbkrankheiten liegt.

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