April 2013 | Daniela Laimer

MedUni Wien Researcher of the Month April 2013

Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Frau Mag.a Daniela Laimer aus Anlass der 2012 im Top-Journal „Nature Medicine” (IF 22.462) erschienenen Arbeit „PDGFR blockade is a rational and effective therapy for NPM-ALK-driven lymphomas” [1].

Die prämierte Arbeit entstand unter Leitung von Univ.Prof. Dr. L. Kenner in dessen Arbeitsgruppe an der Universitätsklinik für Pathologie, Abteilung für Ultrastrukturpathologie (Leitung: Univ.Prof. Dr. D. Kerjaschki). Die klinische Behandlung wurde von Univ.Prof. Dr. U. Jäger (Universitätsklinik für Innere Medizin I, MedUni Wien) durchgeführt. Kooperationspartner waren u.a.: Assoc.Prof. Dr. H. Dolznig (Institut für medizinische Genetik, MedUni Wien), Univ.Prof.in Dr.in V. Sexl und Drin. K. Kollmann (Vetmed Uni Wien), Dr. P. Vesely und Univ.Prof. Dr. G. Höfler (Universität Graz), Drin. G. Egger (Universitätsklinik für Pathologie, Abteilung für Ultrastrukturpathologie), Ass.Prof. Dr. T. Weichhart (Institut für medizinische Genetik, MedUni Wien), Prof. G. Inghirami (Universität Turin), Profin. S. Turner (University of Cambridge), Univ.Prof. Dr. O. Merkel (Universität Salzburg), Univ.Doz. DI Dr. R. Moriggl (Ludwig Boltzmann Institut für Krebsforschung, Wien) und Prof. Dr. J. Penninger (Institut für Molekulare Biotechnologie der österreichischen Akademie der Wissenschaften).  

Therapeutische Inhibierung des PDGFR (Platelet-derived growth factor receptor) mittels Imatinib-Therapie führt  bei refraktärer ALCL (Anaplastic large-cell lymphoma)  zu einer lang dauernden vollständigen Remission 

Experimenteller Hintergrund 
Die Anaplastische Lymphoma Kinase (ALK) ist eine Tyrosin-Rezeptor-Kinase, die durch ihre konstitutive Aktivierung nach Fusion mit anderen Genprodukten bei der Entstehung von malignen Entartungen, wie dem anaplastischen großzelligen Lymphom und dem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom, eine entscheidende Rolle spielt [1, 2]. Die Mechanismen der ALK-Kinase induzierten Transformation wurden besonders gut im ALCL charakterisiert. Das ALCL ist ein hoch proliferierender Tumor, der in mehr als 50% der Fälle mit einer chromosomalen Translokation t(2;5)(p23;q35) assoziiert ist, die zur Entstehung des onkogenen Fusionsproteins NPM (Nucleophosmin)-ALK(Anaplastic Lymphoma Kinase) führt [3, 4]. Die molekulare Wirkweise für das von NPM-ALK gesteuerte Lymphom-Wachstum konnte erst teilweise erforscht werden. 

In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass Mitglieder des AP-1 Transkriptionsfaktorkomplexes, JUN und JUNB [5, 6], das Tumorwachstum und die Tumordisseminierung in einem transgenen NPM-ALK Mausmodell über transkriptionelle Regulation des PDGFRB steuern können. Therapeutische Inhibition von PDGFRB kann das Überleben von NPM-ALK transgenen Mäusen verlängern und steigert die Effizienz eines ALK-spezifischen Inhibitors in tranplantierten NPM-ALK Tumoren.

Patienten - Fallstudie 
Im März 2010 wurde bei einem 27 Jahre alten männlichen Patienten ein NPM-ALK positives ALCL (anaplastisch-großzelliges T-Zell Lymphom), Grad IIIB. IPI 1 diagnostiziert. Er erhielt 8 Zyklen CHOP-Chemotherapie (bestehend aus Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin, Oncovin (Vincristin) und Prednison) sowie nach einem frühen Rückfall in weiterer Folge einen Zyklus ICE-Chemotherapie (bestehend aus Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid) sowie eine autologe Stammzelltransplantation. Vier Wochen später erlitt der Patient einen weiteren schweren Rückfall mit massiver B-Symptomatik, Akuter-Phase-Reaktion und an multiplen Stellen wachsende, schmerzhafte Lymphknoten, alles typische Symptome für ALCL, woraufhin die Diagnose refraktäres ALCL gestellt wurde. Durch immunohistochemische Färbung wurde nachgewiesen, dass das Tumorstroma sowie ein Teil der Tumorzellen des Patienten PDGFRB exprimierten. Basierend auf der vorliegenden Forschungsarbeit wurde die Möglichkeit einer Inhibierung des PDGFR mittels einer Imatinib-Therapie mit dem Patienten besprochen, der dazu seine Einwilligung gab. Die Imatinib-Therapie wurde am 30. Dezember 2010 mit einer Dosis von 400 mg täglich initiiert. Innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Therapie waren die ALCL-Symptome abgeklungen und mittels PET-CT wurde eine vollständige Remission bestätigt. Die Plasma-Level von Akutphasen-Parametern (CRP, Haptoglobin), dem Tumormarker β-2-Microglobulin sowie PDGFRB normalisierten sich und der Patient zeigt nach über drei Jahren unverändert eine vollständige Remission. Die Blockade des PDGFRs in einem therapierefraktären Patienten mit NPM-ALK-positiven PDGFR-exprimierender ALCL führte zu einer kompletten und anhaltenden Remission. Die Daten identifizieren PDGFRB als ein neues JUN/JUNB Zielgen und zeigen, dass PDGFRB Inhibition als hoch effiziente Therapie zur Behandlung von ALCL verwendet werden kann.  

Wissenschaftliches Umfeld
Frau Mag.a Laimer verfasste ihre Diplomarbeit an der Abteilung für Endokrinologie der Universitätsklinik für Frauenheilkunde in der Arbeitsgruppe von Univ.Doz.in Dr.in A. Kolbus. Anschließend wechselte sie an die Universitätsklinik für Pathologie, Abteilung für Ultrastrukturpathologie in die wissenschaftliche Arbeitsgruppe von Univ.Prof. Dr. L. Kenner. Diese Forschungsgruppe ist Teil des ERIA (European Initiative for ALCL)-Netzwerks, das von Univ.Prof. Dr. L. Kenner gemeinsam mit Profin. S. Turner und Univ.Prof. Dr. O. Merkel gegründet wurde (Homepage: » http://www.erialcl.net). Aktuell arbeitet Frau Mag.a Laimer an der Universitätsklinik für Dermatologie, Abteilung Immundermatologie (Leitung: Univ.Prof. Dr. G. Stingl) in der Forschungsgruppe von Univ. Prof. Kopp und Dr. Bangert. Ihr Forschungsschwerpunkt liegt in der Tumorbiologie, in der Erforschung  der Interaktion von Tumorzellen mit dem Tumor-Stroma, sowie in der Bio-Informatik, insbesondere in der Arbeit mit Tissue-FACS. 

Persönliches
Geboren 1980 in Wien, studierte Frau Mag.a Laimer im Anschluss an die Matura 1999 Biologie an der Universität Wien, Studienzweig Genetik und Mikrobiologie. Nach Abschluss ihres Studiums 2005 nahm sie eine Doktoratsstelle an der Medizinischen Universität Wien, Universitätsklinik für Pathologie, Abteilung für Ultrastrukturpathologie in der Arbeitsgruppe von  Univ.Prof. Dr. L. Kenner an. Dort wuchs ihr Interesse an der Tumorbiologie und sie konnte ihre Forschungsergebnisse mehrfach auf nationalen und internationalen Kongressen präsentieren. Frau Mag.a Laimer steht kurz vor Abschluss ihres Doktorats und ist verlobt.

Ausgewählte Literatur

1. Morris, S.W., et al., Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin's lymphoma. Science, 1994. 263(5151): p. 1281-4. [Impact Factor: 36.280] 
2. Soda, M., et al., Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature, 2007. 448(7153): p. 561-6. [Impact Factor: 31.201] 
3. Bai, R.Y., et al., Nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase of   large-cell anaplastic lymphoma is a constitutively active tyrosine kinase that utilizes phospholipase C-gamma to mediate its mitogenicity. Mol Cell Biol, 1998. 18(12): p. 6951-61. [Impact Factor: 36.280]
4. Yee, H.T., et al., Molecular characterization of the t(2;5) (p23; q35) translocation in anaplastic large cell lymphoma (Ki-1) and Hodgkin's disease. Blood, 1996. 87(3): p. 1081-8. [Impact Factor: 5.527] 
5. Behrens, A., et al. Impaired postnatal hepatocyte proliferation and liver regeneration in mice lacking c-jun in the liver. EMBO J 21, 1782-1790 (2002). [Impact Factor: 9.209]
6. Kenner, L., et al. Mice lacking JUNB are osteopenic due to cell-autonomous osteoblast and osteoclast defects. J Cell Biol 164, 613-623 (2004). [Impact Factor: 10.264] 

Kontakt 
Ao.Univ.Prof. Dr.med.univ. Lukas Kenner
Medizinische Universität Wien
Universitätsklinik für Pathologie
Währinger Gürtel 18-20
1090 Wien

T.: +43 (0)1 40400 - 3650 
Fax: +43 (0)1 40400 - 370
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