Februar 2005 | Marcus Säemann

RESEARCHER OF THE MONTH, Februar 2005

Die Jury “Researcher of the Month" verleiht die Auszeichnung für diesen Monat an Herrn Dr. Marcus Säemann für die Publikation “Tamm-Horsfall glycoprotein links  innate immune cell activation with adaptive immunity via a Toll-like receptor-4-dependent mechanism" (Journal of Clinical Investigation; [1]). Diese Arbeit entschlüsselt die bislang gänzlich unbekannte Rolle des am häufigsten im menschlichen Urin vorkommenden Proteins, des Tamm-Horsfall Proteins (THP) oder Uromodulins. Sie führt nicht nur zu einem tiefer gehenden Verständnis der immunologischen Mechanismen im Urogenitaltrakt und der Abwehr von Harnwegsinfekten, sondern könnte auch für die Therapie rezidivierender Harnwegsinfekte eine wichtige Rolle spielen.

Bakterielle und therapeutische Immunomodulation
In seinen bisherigen Arbeiten konzentrierte sich Dr. Säemann auf die mögliche Induktion eines Zustands immunologischer Toleranz. Dies wäre das grundlegende Ziel bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen und würde darüber hinaus auch die Akzeptanz allogener Organe erlauben, da vor allem die beträchtlichen Nebenwirkungen immunosuppressiver Medikamente, wie erhöhte Infektions- und Tumorinzidenz, aber auch organtoxische Effekte, wie Nephrotoxizität, wegfielen. Säemann fand in der Janus Kinase-3 (JAK3), welche funktionell nur in T-Zellen und in myeloiden Zellen exprimiert wird, einen möglichen Weg, selektiv mit dem Immunzell-Kompartiment zu interferieren. Darauf basierend wurde gezeigt, dass JAK3 ein vielversprechender Angriffspunkt zur selektiven Immunmodulation wäre, da ihre Hemmung bei T-Zellen einen Zustand der antigenspezifischen Toleranz durch aktivierungsinduzierte Apoptose herstellt [2]. Zeitgleich mit einer japanischen Arbeitsgruppe wurde gefunden, dass JAK3 offenbar eine entscheidende Rolle bei der frühen T-Zellaktivierung spielt [3]. Weiters zeigten Säemann et al. erstmals, dass JAK3 bei dendritischen Zellen (DZ), welche die potentesten antigenpräsentierenden Zellen des Immunsystems überhaupt darstellen, nach Aktivierung durch T-Zellen über CD154 für die korrekte Signaltransduktion essentiell ist und dass eine Abortion dieses frühen Signalweges zu tolerogenen DZ führt [4]. Diese Arbeiten, die ersten im Hinblick auf mögliche therapeutische Anwendungen, führten zu einer raschen Umsetzung grundlagenorientierter Forschung: JAK3-Inhibitoren durchlaufen bereits. nach erfolgreicher Testung im Großtiermodell (allogene Nierentransplantation), klinische Phase I-Testungen.

Durch Immunoregulation gezielt zu tolerisieren, scheint ebenso durch DZ möglich, die, wenn sie entsprechend modifiziert werden, sogar in Anwesenheit konventioneller Immunsuppressiva wie Cyclosporin A, allogene T-Zellen potent niederregulieren [5]. Darauf aufbauend ist es ein zentrales Anliegen, modulierte dendritische Zellen zum klinischen Einsatz zu bringen, um damit z.B. bei transplantierten Patienten die Menge der benötigten immunosuppressiven Medikamente zu reduzieren oder diese ganz zu eliminieren.

Ein weiterer Schwerpunkt der Forschungsarbeit von Marcus Säemann ist die Analyse der Interaktion von Mikroorganismen mit dem Immunsystem, vor allem im Hinblick darauf, dass die genaue Kenntnis etwa der “toleranten" Beziehung Wirtsorganismus-Mikrobiota, wie im Gastrointestinaltrakt exemplifiziert, auch therapeutisch genutzt werden könnte. Säemann et al. fanden zunächst, dass die in im Kolon durch die lokale Mikroflora in hohen Mengen produzierte Buttersäure eine äußerst potente anti-inflammatorische Wirkung besitzt und so zur Dämpfung und Prävention einer möglicherweise schädigenden Immunreaktion gegen die eigene Darmflora beiträgt [6,7]. Es ist daher ein zentrales Anliegen, modulierte dendritische Zellen zum klinischen Einsatz zu bringen, um so z.B. bei Patienten nach Transplantationen die Menge der benötigten Immunosuppressiva zu reduzieren oder diese sogar ganz zu eliminieren.

Die nun prämierte Arbeit über das THP [1] zeigt, dass dieses (nur im Urogenitaltrakt produzierte) Glykoprotein einen profunden immunstimulierenden Effekt auf Zellen des unspezifischen Abwehrsystems wie Monozyten und DZ ausübt. Dies führt interessanter Weise nicht nur zu einem proinflammatorischen Effekt, wie vermehrter Zytokinausschüttung, sondern auch zur Übersetzung in eine adaptive Immunantwort, gefolgt von einer Induktion THP-spezifischer Autoantikörper. Weiters konnte mit Hilfe von Knock-out-Technologie dargestellt werden, dass THP professionelle antigenpräsentierende Zellen spezifisch über den Toll-like Rezeptor-4 stimuliert und damit einen evolutionär konservativen Signalweg zur Immunzellaktivierung benutzt. Offenbar ist THP ein essentieller solubler Mediator der bakteriellen Abwehr innerhalb des Urogenitaltraktes, wodurch dieser ansonsten physisch leicht suszeptible Bereich einen potenten Schutz gegen aszendierende uropathogene Erreger erhält. Dieses Szenario könnte bei der Therapie rezidivierender Harnwegsinfekte eine entscheidende Rolle spielen.

Die Arbeiten von Dr. Säemann entstanden in Kooperation mit Univ. Prof. Dr. G. Zlabinger (Institut für Immunologie der MUW), Dr. Maximilian Zeyda und Univ. Prof. Dr. T. Stulnig (Abt. für Endokrinologie und Stoffwechsel der Universitätsklinik III der MUW), sowie Intercell (Thomas Weichhart und Uwe von Ahsen) und Biovertis (Günther Staffler). Die Projekte werden u.a. durch die MUW, den Fonds zur Förderung der Wissenschaft (FWF) und die Österreichische Nationalbank unterstützt.

Persönliches:
Dr. Marcus D. Säemann, Jahrgang 1971,  studierte Medizin an der Universität Wien, arbeitete zunächst am Institut für Immunologie und ist seit 2002  an der Klinischen Abt. für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III der MUW, tätig. Er ist Associate Editor und Reviewer des European Journal of Clinical Investigation und von Transplant International sowie Reviewer von Nature Medicine und Trends in Pharmacological Sciences. Er wurde mit einer Reihe wissenschaftlicher Preise (u.a. Anton von Eiselsberg-Preis 2001,  Aventis-Preis 2001) ausgezeichnet.
Literatur:

1.  [1]    Säemann MD. Weichhart Z, Zeyda M, Staffler G, Schunn M, Stuhlmeier KM, Sobanov Y, Stulnig TM,  Akira S, Von Gabain A, von Ahsen U, Hörl WH, Zlabinger GJ. Tamm-Horsfall glycoprotein links  innate immune cell activation with adaptive immunity via a Toll-like receptor-4-dependent mechanism. J Clin Invest   2005, Doi:10.1172/JCI200522720),
2. [2]    Säemann M.D., Böhmig G.A., Österreicher C. H., Staffler G., Diakos C., Krieger P.-M., Stockinger H., Hörl W., Zlabinger G.J.. Suppression of primary alloresponses and induction of alloantigen-specific hyporesponsiveness by tyrphostin AG490. 2000, Transplantation 70:1215-1225.
3. [3] Säemann M.D., Zeyda M., Diakos C., Szekeres A.B., Bohmig G.A., Kelemen P., Parolini O., Stockinger H., Prieschl E.E., Stulnig T.M., Baumruker T., Zlabinger G.J. Suppression of early T-cell-receptor-triggered cellular activation by the Janus kinase 3 inhibitor WHI-P-154. Transplantation 2003 Jun 15;75(11):1864-1872
4. [4]  Säemann M.D., Kelemen P., Böhmig G.A., Parolini O., Staffler G., Zlabinger G.J.. Prevention of CD40-Triggered Dendritic Cell Maturation and Induction of T-Cell Hyporeactivity by Targeting of Janus Kinase 3. Am J Transplant 2003 Nov;3(11):1341-1349
5. [5]      Säemann M.D., Kelemen P., Böhmig G.A., Hörl W.H., Zlabinger G.J.. Hyporesponsiveness in alloreactive T-cells by NF-kappaB inhibitor-treated dendritic cells: resistance to calcineurin inhibition. 2004, Am J Transplant 2004 Sep; 4(11):1341-1349
6. [6]   Säemann M.D., Böhmig G.A., Österreicher C. H., Parolini O., Burtscher H., Diakos C., Hörl W., Zlabinger G.J.. Anti-inflammatory effects of sodium butyrate on human monocytes: potent inhibition of IL-12 and upregulation of IL-10 production. 2000, FASEB J 14(15): 2380-2382
7. [7]      Säemann M.D., Parolini O., Böhmig G.A., Kelemen P., Krieger P.-M., Knarr K., Kammlander W., Neumüller F., Hörl W.H., Diakos C., Stuhlmeier K., Zlabinger G.J.. Bacterial metabolite interference with maturation of human monocyte-derived dendritic cells. 2002, J Leuk Biol 71: 238-246

Kontakt:

Dr.Marcus Säemann
Univ.-Klinik für Innere Medizin III
Klin. Abt. für Nephrologie und Dialyse
Währinger Gürtel 18-20
1090 Wien

T.: +43 (0)1-40400-4301
Email: marcus.saemann@meduniwien.ac.at 
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