Februar 2010 | Mariann Gyöngyösi

MUW RESEARCHER OF THE MONTH, Februar 2010

Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Frau Univ.-Doz.in Dr.in Mariann Gyöngyösi aus Anlass der 2009 in dem Top-Journal Nature Clinical Practice and Cardiovascular Medicine (seit 2009 Nature Reviews Cardiology) (IF 5,9) (1) erschienenen Publikation „Combined delivery approach of bone marrow mononuclear stem cells early and late after myocardial infarction: the MYSTAR prospective, randomized study”. Die Arbeitsgruppe des Herzkatheterlabors der Universitätsklinik für Innere Medizin II (Leiter: Ao. Univ.-Prof. Dr. D. Glogar (bis 2009), Ao. Univ.-Prof. Dr. Th. Neunteufl) fasste in dieser Arbeit die Ergebnisse einer internationalen multizentrischen Studie über die kombinierte intramyokardiale und intrakoronare Stammzelltherapie (MYSTAR: Myocardial Stem Cell Administration after Acute Myocardial Infarction, clinical.trials@gov NCT00384982) nach Myokardinfarkt zusammen. Die Klinische Abteilung für Kardiologie (Leiter: Univ.-Prof. Dr. G. Maurer) ist weltweit das einzige Zentrum, an dem die kombinierte Applikation von Stammzellen bei Patienten nach einem Herzinfarkt angewendet wird. Diese Studie wurde vom Österreichischen Herzfonds und der Österreichischen Kardiologischen Gesellschaft sowie auch von der Firma Cordis unterstützt. [1]

MYSTAR-Studie: Effekt der kombinierten Applikation mononuklärer Knochenmarksstammzellen bei Patienten nach Herzinfarkt
Die MYSTAR-Studie ist die größte prospektiv-randomisierte Studie, die den Effekt der perkutanen intramyokardialen und gleichzeitigen intrakoronaren Gabe von autologen Knochenmarksstammzellen bei Patienten nach rezentem AMI (Acute Myocardial Infarction) evaluiert hat. Die Kombination beider Injektionsarten erlaubt einerseits die sichere Platzierung der Stammzellen intramyokardial, andererseits ist es möglich, ein großes Zellvolumen intrakoronar zu injizieren. Die transkutane, intramyokardiale Stammzelltherapie erfolgt durch ein elektroanatomisches Mapping der Infarktausdehnung mit Hilfe des NOGA-Systems, wodurch die gezielte endokardiale Injektion von Stammzellen in den Randbereich des Infarktes ermöglicht und gleichzeitig die linksventrikuläre Funktion aufgezeichnet wird. Nach den intramyokardialen Injektionen wurden die Reststammzellen (ca. 20-25 ml) intrakoronar in das infarktbezogene Gefäß injiziert.

In der MYSTAR-Studie konnte die technische Durchführbarkeit und Wirksamkeit der kombinierten Gabe einer großen Zahl von autologen Knochenmarksstammzellen bei Herzinfarktpatienten mit sehr stark eingeschränkter linksventrikulärer Funktion gezeigt werden. Sowohl die frühe (durchschnittlich 32 Tage nach Infarkt) als auch die späte (durchschnittlich 93 Tage nach Infarkt) Stammzellgabe führten zu einer Reduktion der Infarktgröße als auch zu einer Verbesserung der globalen Auswurffraktion. Diese Verbesserungen waren nicht nur kurzfristig feststellbar, sondern konnten auch längerfristig nach 9-12 Monaten nachgewiesen werden. Die Vitalität der mit den Stammzellen behandelten Myokardgebiete verbesserte sich in beiden Gruppen signifikant. Nach einem Jahr betrug die komplikationsfreie Überlebensrate in der Frühgruppe 86.7% respektive 90% in der Spätgruppe.

In der MYSTAR-Studie wurde im Vergleich zu anderen Studiengruppen (ASTAMI-Studie /Lunde et al. NEJM 2006/ und REPAIR-AMI-Studien /Schächinger et al. NEJM 2006/) eine größere Anzahl an unselektierten mononukleären Stammzellen aus dem Beckenkamm der Patienten entnommen und injiziert. Die zugrunde liegende Regressionskurve zeigte eine starke positive Korrelation zwischen der Zahl der injizierten Zellen und dem positiven Effekt auf Infarktgröße und Auswurffraktion. Verglichen mit anderen Studien haben an MYSTAR nur Post-Infarkt-Patienten mit sehr stark eingeschränkter linksventrikulärer Funktion teilgenommen, da bei Patienten mit einer Auswurffraktion über 45%, wiedereröffnetem infarktbezogenem Gefäß und ohne signifikante Koronarstenosen mit einer guten Prognose gerechnet werden kann.

Die Häufigkeitsverteilungsanalyse zeigte eine Reduktion der Infarktgröße um mehr als 5 % bei 43.3% der Patienten in beiden Gruppen. Auch die Auswurffraktion verbesserte sich bei 43.3% der Patienten in der frühen Gruppe und 36.7% in der späten Therapiegruppe um mehr als 5%.

Wissenschaftliches Umfeld
Das besondere Interesse von Frau Dr.in Mariann Gyöngyösi gilt der klinischen und experimentellen Stammzelltherapie bei Herzerkrankungen. Sie war für die lokale Organisation einer NOGA-assistierten multizentrischen Lasertherapie-Studie bei „no-option“ Patienten (nachgewiesene therapierefraktäre Myokardischämie, ohne konventionelle Revaskularisierungsmöglichkeit) zuständig. Zwischen 2001 und 2004 hat sie die multizentrische Euroinject-One-Studie, eine der bisher größten randomisierten Placebo-kontrollierten Studien zur myokardialen Gentherapie bei „no option“ Patienten, lokal im AKH Wien organisiert. Im Jahr 2002 initiierte die Gruppe von Frau Prof. I. Lang und Mitarbeitern gemeinsam mit Prof. M. Dettke die unizentrische akademische Studie zur kombinierten Applikation von autologen Stammzellen bei Patienten nach Herzinfarkt. Frau Dr. Gyöngyösi hat die Studienorganisation 2004 übernommen und nach einem Jahr multizentrisch erweitert. 2007 wurde eine internationale Datenbank mit anonymisierten Daten der kardialen Stammzelltherapiepatienten aufgebaut, an der derzeit 5 Zentren teilnehmen [2-10].

Bezüglich der klinischen und experimentellen kardialen Stammzelltherapie, bestehen Kooperationen innerhalb der MedUni Wien mit der Universitätsklinik für Blutgruppenserologie und Transfusionsmedizin (Prof. M. Dettke), dem Institut für Gefäßbiologie und Thromboseforschung (R. de Martin PhD), der Universitätsklinik für Dermatologie (F. Gruber PhD), dem Ludwig Boltzmann Institut für klinische und experimentelle Traumatologie (S. Wolbank PhD) sowie der 3. Abteilung für Innere Medizin (Kardiologie und Notfallmedizin), Wilhelminenspital, Wien (Prof. K. Huber).

Weiters bestehen zahlreiche nationale und internationale Kooperationen:

Karolinska Institut Schweden; The Johns Hopkins University, School of Medicine, Department of Radiology and Radiological Science, Baltimore, MD, USA; Stanford University School of Medicine, Stanford, USA; The Heart Centre, Rigshospitalet University Hospital Copenhagen, Denmark; Centro de Investigación Cardiovascular (CSIC-ICCC), CIBER-BBN, Barcelona, Spain; Abteilung Forschung, Chirurgie, Universitätsspital Zürich, Schweiz; Institute of Diagnostic Imaging and Radiation Oncology, University of Kaposvar, Hungary; Department of Cardiology and Internal Medicine, National Health Service Center, Budapest, Hungary; Department of Cardiology, University of Debrecen, Hungary; Uni-Clinic-Center, University “St. Cyril and Methodius”, Skopje, Macedonia; Department of Cardiology, University of Targu Mures, Romania; Kardiologie, AK St. Georg, Hamburg, Deutschland.

Persönliches
Frau Dr.in Gyöngyösi wurde in Kecskemet, Ungarn, geboren und studierte Medizin an der Universität Szeged, Ungarn. Während der Studienzeit war sie als Tutorin am Institut für Anatomie und Pathophysiologie der Medizinischen Fakultät der Universität Szeged tätig. Im Jahre 1984 erfolgte die Promotion zum Doktor der Medizin „Summa cum laude“. Von 1985-1994 erfolgte die Ausbildung zum Facharzt für Innere Medizin mit dem Schwerpunkt Kardiologie. 1991 legte sie die Prüfung zum Facharzt für Innere Medizin und 1994 für das Additivfach Kardiologie ab. Weiters verfasste sie eine PhD-Dissertation (1995). Zwischen 1989 und 1990 war sie Stipendiatin in der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt, Deutschland. Zwischen 1995 und 2000 arbeitete sie an der Abteilung Kardiologie der MedUni Wien als Stipendiatin (Ungarisches Eötvös Stipendium, Tempus Individual Mobility Grant, Pfeiffer Stipendium und Trainings-und Forschungsstipendium der European Society of Cardiology) und im Molekularbiologie Labor in Creteil, France (INSERM U-99). 2002 erlangte sie die Habilitation für Kardiologie an der MedUni Wien. Unter anderen konnte sie den Best of Biotech Competition Special Preis for Exceptional Scientific Work (2003), den Billroth Preis der Österreichischen Ärztekammer 2006 und Preise der Österreichischen Kardiologischen Gesellschaft entgegennehmen (2001, 2002, 2007, 2009).

Ausgewählte Literatur

1. Gyöngyösi M, Lang I, Dettke M, Beran G, Graf S, Sochor H, Nyolczas N, Charwat S, Hemetsberger R, Christ G, Edes I, Balogh L, Krause KT, Jaquet K, Kuck KH, Benedek I, Hintea T, Kiss R, Préda I, Kotevski V, Pejkov H, Zamini S, Khorsand A, Sodeck G, Kaider A, Maurer G, Glogar D. Combined delivery approach of bone marrow mononuclear stem cells early and late after myocardial infarction: the MYSTAR prospective, randomized study Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2009;6:70-81.
2. Charwat S, Lang I, Dettke M, Graf S, Nyolczas N, Hemetsberger R, Zamini S, Khorsand A, Sochor H, Maurer G, Glogar D, Gyöngyösi M*. Effect of intramyocardial delivery of autologous bone marrow mononuclear stem cells on the regional myocardial perfusion: NOGA-guided subanalysis of the MYSTAR prospective randomized study. Thromb Haemost 2010 (in press) (*corresponding author)
3. Nyolczas N, Charwat S, Posa A, Hemetsberger R, Pavo N, Hemetsberger H, Pavo IJ, Glogar D, Maurer G, Gyöngyösi M*. Tracking the migration of cardially delivered therapeutic stem cells in vivo: state of the art. Regenerative Medicine 2009;4(3):407-22. (*corresponding author)
4. Gyöngyösi M, Blanco J, Marian T, Tron L, Petnehazy Ö, Petrasi Z, Hemetsberger R, Rodriguez J, Font G, Pavo I jr, Kertesz I, Balkay L, Pavo N, Posa A, Emri M, Galuska L, Kraitchman DL, Wojta J, Huber K, Glogar D. Serial non-invasive in vivo positron emmission tomographyc (PET) tracking of percutaneously intramyocardially injected autologous porcine mesenchymal stem cells modified for transgene reporter gene expression Circulation: Cardiovascular Imaging 2008:1:94-103.
5. Charwat S, Gyöngyösi M*, Lang I, Graf S, Beran G, Hemetsberger R, Nyolczas N, Sochor H, Glogar D. Role of adult bone marrow stem cells in the repair of ischemic myocardium: Current state of the art. Exp Hematol. 2008;36:672-80. (*corresponding author)
6. Gyöngyösi M, Posa A, Pavo N, Hemetsberger R, Kvakan H, Steiner-Böker S, Petrasi Zs, Manczur F, Pavo JI, Edes IF, Wojta J, Glogar D, Huber K. Differential effect of ischemic preconditioning on mobilization and recruitment of hematopoietic and mesenchymal stem cells in porcine myocardial ischaemia-reperfusion. Thromb Haemost 2009 (accepted for publication).
7. Nyolczas N, Gyöngyösi M*, Beran G, Dettke M, Graf S, Sochor H, Christ G, Édes I, Balogh L, Krause KT, Jaquet K, Kuck KH, Benedek I, Hintea T, Kiss R, Préda I, Kotevski V, Pejkov H, Dudek D, Heba G, Sylven C, Charwat S, Jacob R, Maurer G, Lang I, Glogar D. Design and Rationale for the Myocardial Stem Cell Administration after Acute Myocardial Infarction (MYSTAR) Study: A Multicenter, Prospective, Randomized, Single-Blind Trial Comparing Early and Late Intracoronary or Combined (Percutaneous Intramyocardial and Intracoronary) Administration of Nonselected Autologous Bone Marrow Cells to Patients After Acute Myocardial Infarction. Am Heart J 2007;153:212.e1-7. (*corresponding author)
8. Kastrup J, Jørgensen E, Rück A, Tägil K, Glogar D, Ruzyllo, Bøtker HE, Dudek D, Drvota V, Hesse B, Thuesen L, Blomberg P, Gyöngyösi M*, Sylvén C*, the Euroinject One Group. Direct Intramyocardial Plasmid VEGF-A165 Gene Therapy in Patients with Stable Severe Angina Pectoris – A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Study - The Euroinject One Trial. J Am Coll Cardiol 2005;45:982-8. (*contributed equally to corresponding author)
9. Gyöngyösi M, Khorsand A, Zamini S, Sperker W, Strehblow S, Kastrup J, Jørgensen E, Hesse B, Tägil K, Bøtker HE, Ruzyllo W, Teresiñska A, Dudek D, Hubalewska A, Rück A, Nielsen SS, Graf S, Mundigler G, Novak J, Sochor H, Maurer G, Glogar D, Sylven C. NOGA-Guided Analysis Of Regional Myocardial Perfusion Abnormalities Treated With Intramyocardial Injections Of Plasmid Encoding VEGF A-165 In Patients With Chronic Myocardial Ischemia. Subanalysis Of The EUROINJECT-ONE Multicenter Double-Blind  Randomized Study. (invited article, per review), Circulation 2005;112:I-157–I-165.
10. Gyöngyösi M, Sochor H, Khorsand AA, Gepstein L, Glogar D. On-line Myocardial Viability Assessment in the Catheterization Laboratory via NOGA Electroanatomic Mapping. Quantitative Comparison With Thallium-201 Uptake. Circulation 2001;104.1005-1011.

Kontakt
Univ.-Doz.in Dr.in Mariann Pavone-Gyöngyösi
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T.: 43 (0)1 40400-4614
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