Juni 2011 | Shinya Sakaguchi

MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, Juni 2011

Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Dr. Shinya Sakaguchi aus Anlass der Publikation „The zinc-finger protein MAZR is part of the transcription factor network that controls the CD4 versus CD8 lineage fate of double-positive thymocytes”, die letztes Jahr in dem Top-Journal “Nature Immunology” (IF 26.000) erschienen ist [1]. Diese Arbeit wurde in der Abteilung für Immunbiologie (Prof. Dr. W. Ellmeier), Institut für Immunologie, Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie, MedUni Wien durchgeführt. Eine intensive Forschungskooperation besteht mit dem „Laboratory for Transcriptional Regulation“ am RIKEN Research Center for Allergy and Immunology, Yokohama, Japan (Prof. Dr. I. Taniuchi). Für seine Arbeit über MAZR erhielt Sakaguchi im Dezember 2010 den Karl Landsteiner-Preis 2010 der Österreichischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie für die beste Publikation auf dem Gebiet der immunologischen Grundlagenforschung.

Der Transkriptionsfaktor MAZR (Myc-associated zinc finger-related factor) hat eine wichtige regulatorische Funktion während der T-Zell-Entwicklung
T-Zellen gehören zu der Gruppe der weißen Blutkörperchen und üben wichtige Funktionen im Immunsystem aus. Sie teilen sich in zwei Hauptarten, die CD4-positiven „Helfer“-T-Zellen, und die CD8-positiven zytotoxischen T-Zellen. Helfer-T-Zellen spielen eine essentielle Rolle in der Koordination der Immunantwort, wohingegen zytotoxische T-Zellen Zielzellen (Virus-infizierte oder Tumorzellen) eliminieren können. Diese zwei T-Zellarten differenzieren sich aus gemeinsamen Vorläufern im Thymus, den sogenannten doppelt-positiven (DP) Thymozyten, welche sowohl CD4 als auch CD8 Moleküle an ihrer Oberfläche aufweisen [2].

Wann entsteht aus einer Vorläuferzelle eine Helfer-T-Zelle, wann eine zytotoxische T-Zelle, und welche Faktoren spielen dabei eine Rolle? In den letzten Jahren wurden zahlreiche Studien durchgeführt, um diese wichtigen Fragen der immunologischen Grundlagenforschung zu untersuchen. Ein wichtiger Beitrag dazu war die Identifizierung und Charakterisierung eines Transkriptionsfaktor-Netzwerkes, das die „Helfer-versus-zytotoxische“ T-Zell-Entscheidung kontrolliert [3]. Im Besonderen wurde der Faktor Th-POK als “master regulator” für die CD4+ Helfer-T-Zellentwicklung identifiziert [4]. Die Expression von Th-POK wird während des Übergangs von DP-Thymozyten zu Helfer-T-Zellen initiiert, wohingegen im Laufe der Differenzierung in zytotoxische T-Zellen die Expression von Th-POK unterdrückt wird. Wie jedoch Th-POK selbst reguliert wird und welche Moleküle und Faktoren dabei involviert sind, ist nur zum Teil beschrieben. In der vorliegenden Publikation konnte  Dr. Sakaguchi zeigen, dass der Transkriptionsfaktor MAZR eine essentielle Rolle in der Regulation der Th-POK-Expression spielt und dabei zur adäquaten Differenzierung der CD8+ T-Zellen beiträgt [1,5].

Durch die Etablierung eines Mausmodellsystems (“knockout” Maus) konnte Dr. Sakaguchi zeigen, dass eine Umprogrammierung von entstehenden CD8+ zytotoxischen T-Zellen in CD4+ Helfer-T-Zellen stattfindet, wenn MAZR in DP-Thymozyten ausgeschaltet wird. Auf molekularer Ebene konnte durch eine Vielzahl von Experimenten nachgewiesen werden, dass MAZR die Expression von Th-POK reguliert. Fehlt MAZR, wird in einem Teil der DP-Thymozyten Th-POK angeschaltet, und dadurch entstehen aus potentiellen CD8+ T-Zellen plötzlich CD4+ Helfer-T-Zellen. MAZR ist somit Teil des Transkriptionsfaktor-Netzwerkes, das die „Helfer-versus-zytotoxische“ T-Zell-Entscheidung von DP-Thymozyten reguliert. Mit dieser Studie lieferte Dr. Sakaguchi völlig neue grundlegende Erkenntnisse in Bezug auf die molekularen Mechanismen zur Steuerung der T-Zell-Entwicklung [1].

Wissenschaftliches Umfeld
Die von Dr. Sakaguchi eingereichte Arbeit wurde im Labor von Prof. W. Ellmeier (Abteilung für Immunbiologie), Institut für Immunologie, Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie, MedUni Wien, durchgeführt. Ein Forschungsschwerpunkt der Abteilung liegt in der molekularen Analyse von Transkriptionsfaktoren-Netzwerken und epigenetischen Faktoren, die die Entstehung und Funktion von T-Zellen regulieren. Diese Forschungen wurden in den letzten Jahren durch den FWF, WWTF und auch im Rahmen eines EU FP6-Marie Curie Research and Training Network gefördert. Eine intensive Forschungskooperation auf dem Gebiet der transkriptionellen Kontrolle der T-Zell-Entwicklung besteht mit dem „Laboratory for Transcriptional Regulation“ am RIKEN Research Center for Allergy and Immunology, Yokohama, Japan (Prof. Dr. I. Taniuchi), die durch ein vom FWF und JSPS (Japanese Society for the Promotion of Science) gemeinsam gefördertes internationales Forschungsprojekt weiter ausgebaut wird.

Persönliches
Dr. Shinya Sakaguchi wurde 1976 in Wakayama, Japan, geboren. 2002 schloss er seine Master Thesis/Diplomarbeit (Titel der Arbeit: “The mechanism of IFN-α/β gene induction during dendritic cell maturation and the role of the induced IFN-α/β  for immune response“) am Department of Immunology, Graduate School of Medicine and Faculty of Medicine, University of Tokyo, Japan (Prof. Dr. T. Taniguchi) mit Auszeichnung ab. In der Folge führte Dr. Sakaguchi seine Dissertation (Titel: „Loss of function analysis of the zinc finger protein MAZR“) an der Abteilung für Immunobiologie, Institut für Immunologie, Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie, Medizinische Universität Wien, unter der Supervision von Prof. Dr. W. Ellmeier durch, und promovierte Anfang 2009 mit Auszeichnung. Dr. Sakaguchi setzte seine Studien als Postdoc in der Abteilung von Prof. W. Ellmeier fort.

Ausgewählte Literatur

1. Sakaguchi, S., M. Hombauer, I. Bilic, Y. Naoe, A. Schebesta, I. Taniuchi, and W. Ellmeier. 2010. The zinc-finger protein MAZR is part of the transcription factor network that controls the CD4 versus CD8 lineage fate of double-positive thymocytes. Nat Immunol 11:442-448.
2. Taniuchi, I., W. Ellmeier, and D.R. Littman. 2004. The CD4/CD8 lineage choice: new insights into epigenetic regulation during T cell development. Adv Immunol 83:55-89.
3. Naito, T., and I. Taniuchi. 2010. The network of transcription factors that underlie the CD4 versus CD8 lineage decision. Int Immunol 22:791-796.
4. Bilic, I., and W. Ellmeier. 2007. The role of BTB domain-containing zinc finger proteins in T cell development and function. Immunol Lett 108:1-9.
5. Bilic, I., C. Koesters, B. Unger, M. Sekimata, A. Hertweck, R. Maschek, C.B. Wilson, and W. Ellmeier. 2006. Negative regulation of CD8 expression via Cd8 enhancer-mediated recruitment of the zinc finger protein MAZR. Nat Immunol 7:392-400

Kontakt
Dr. Shinya Sakaguchi, MSc
Abteilung für Immunobiologie, Institut für Immunologie
Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie
Lazarettgasse 19
1090 Wien

T: +43 (0)1 40160-65005
E-Mail: shinya.sakaguchi@meduniwien.ac.at