Oktober 2005 | Lukas Pezawas

RESEARCHER OF THE MONTH, Oktober 2005

Die Jury „Researcher of the Month“ verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Herrn Dr. Lukas Pezawas aufgrund der Publikation von L. Pezawas et al „5-HTTLPR polymorphism impacts human cingulate-amygdala interactions: a genetic susceptibility mechanism for depression“, die im Juni dieses Jahres in Nature Neuroscience erschienen ist (siehe Literaturverzeichnis). Diese Arbeit konnte erstmals am Menschen zeigen, dass Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) offenbar ursächlich mit der Genese der Depression in Verbindung steht. Dieser Neurotransmitter (eine synaptische Überträgersubstanz im Nervensystem) beeinflusst die Entwicklung und Funktion eines Schaltkreises im Gehirn, der für die Verarbeitung negativer Emotionen wichtig ist.

Die Depression: eine der häufigsten Erkrankungen weltweit
Depressionen sind über die Betroffenheit des Patienten hinaus mit bedeutsamen sozioökonomischen Folgen und auch mit einer hohen Mortalität assoziiert. Die Bedeutung des Neurotransmitters Serotonin in der Pathogenese der Depression wird seit vielen Jahren klinisch auf Grund der therapeutischen Wirkung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) vermutet. Die Wirkung der SSRI wird über den Serotonintransporter (5-HTT) vermittelt, der die Verfügbarkeit von Serotonin im synaptischen Spalt reguliert. Post-mortem- und in-vivo-Studien konnten zeigen, dass 5-HTT in einem Hirnschaltkreis für die Verarbeitung von negativen Emotionen eine besondere Rolle spielt. Aus Tierstudien ist bekannt, dass Serotonin eine Schlüsselrolle in der Entwicklung und Differenzierung der Hirnarchitektur spielt, speziell in einem Hirnschaltkreis, der durch Projektionsbahnen zwischen Amygdala und dem vorderen Cingulum charakterisiert ist.

Da die Erblichkeit von Depression und Angsterkrankungen bis zu 70% betragen kann, besteht ein spezielles Interesse an Risikogenen für psychiatrische Erkrankungen. Ein funktioneller „single nucleotid Polymorphismus“ in der Promotorregion des 5-HTT ist ein solches Kandidatengen (5-HTTLPR) und kommt beim Menschen in zwei Allelen, dem kurzen (short, s) und dem langen (long, l) Allel, vor. Träger des kurzen Allels wurden mit unterschiedlicher Aktivität des Serotonintransporters, erhöhter Ängstlichkeit sowie erhöhter Reaktionsbereitschaft der Amygdala, einer Angst vermittelnden Hirnstruktur, in Verbindung gebracht; darüber hinaus ist bei Trägern des s-Allels ein mit Stress assoziiertes Depressionsrisiko erhöht.

Herr Dr. Pezawas konnte nun während seines Studienaufenthalts am National Institute of Mental Health (NIMH), National Institutes of Health (NIH) in einer groß angelegten Magnetresonanzstudie mit weit über einhundert Probanden mit einer Forschungsstrategie, die sich „Imaging Genetics“ nennt, die Spur dieser genetischen Variante in Hirnentwicklung und Funktion bis auf die Verhaltensebene nachverfolgen und zeigen, dass Träger des s-Allels von 5-HTTLPR in subgenualen Cingulum sowie Amygdala deutlich weniger graue Substanz entwickeln und dass die Kommunikation zwischen diesen beiden Strukturen reduziert ist. Als Konsequenz kommt es laut der Studie von Dr. Pezawas zu einer Enthemmung der Amygdalareaktivität über glutamaterge Projektionsbahnen. Bemerkenswert ist, dass diese Störung in diesem Hirnkreislauf 28% des ängstlichen Temperaments, einem Zeichen erhöhter Vulnerabilität für Depressionen, von Normalpersonen erklärt und damit die Bedeutung von Störungen in Hirnsystemen für die Entstehung psychiatrischer Erkrankungen hervorhebt. 

Die Arbeit von Dr. Pezawas ist für die Pathophysiologie der Depression und psychiatrischer Erkrankungen von mehrfacher Bedeutung. Sie zeigt exemplarisch, wie eine bestimmte genetische Variante einzelne Hirnschaltkreise schwächen und auf diese Weise die biologische Basis einer erhöhten Vulnerabilität für die Depression bilden kann, die wiederum bei Stress-Exposition zur klinisch manifesten Depression führt. Darüber hinaus sprechen die Befunde dafür, dass die Vulnerabilität in einer veränderten Hirnarchitektur wurzelt, die zu Funktionsveränderungen in wichtigen Hirnschaltkreisen führt. Hiermit wird nun auf Hirnsystemniveau eine Erklärung der Depression präsentiert, die mit den klinischen und experimentellen Befunden gut vereinbar ist, einen merklichen Fortschritt in der Erforschung der Pathophysiologie der Depression darstellt und auch Konsequenzen für die Entwicklung neuer Therapeutika mit sich bringt.

Persönliches
Lukas Pezawas, Jahrgang 1969, absolvierte sein Medizinstudium in Wien, arbeitete an der Klinischen Abteilung für Allgemeine Psychiatrie der Psychiatrischen Universitätsklinik, unterzog sich einer psychotherapeutischen Ausbildung und wurde 2001 Facharzt für Psychiatrie. Von 2001 bs 2005 arbeitete er in den USA im Rahmen des „Genes, Cognition and Psychosis Program (GCAP)” am National Institute of Mental Health (NIMH), National Institutes of Health (NIH), Bethesda, MD, auf den Gebieten Psychiatrie und Neuroscience und war dort in den letzten beiden Jahren als Angehöriger des “Neuroimaging Core” verantwortlich für “Neuroanatomical Imaging Genetics”. Gegenwärtig ist Dr. Pezawas Leiter der Ambulanz an der Klinischen Abteilung für Allgemeine Psychiatrie der Universitätsklinik für Psychiatrie an der MUW.

Literatur

1. Pezawas L, Meyer-Lindenberg A, Drabant EM, Verchinski BA, Munoz KE, Kolachana BS, Egan MF, Mattay VS, Hariri AR, Weinberger DR. 5-HTTLPR polymorphism impacts human cingulate-amygdala interactions: a genetic susceptibility mechanism for depression. Nat Neurosci 2005;8(6):828-34.
2. Editorial. Genetics of psychiatric disorders. Nat Neurosci 2005;8(6):693. 
3. Hamann S. Blue genes: wiring the brain for depression. Nat Neurosci 2005;8(6):701-3. 
4. Pezawas L, Verchinski BA, Mattay VS, Callicott JH, Kolachana BS, Straub RE, Egan MF, Meyer-Lindenberg A, Weinberger DR. The brain-derived neurotrophic factor val66met polymorphism and variation in human cortical morphology. Journal of Neuroscience 2004;24(45):10099-102.
5. Callicott JH, Straub RE, Pezawas L, Egan MF, Mattay VS, Hariri AR, Verchinski BA, Meyer-Lindenberg A, Balkissoon R, Kolachana BS, Goldberg TE, Weinberger DR. Variation in DISC1 affects hippocampal structure and function and increases risk for schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102(24): 8627-32.
6. Pini S, de Queiroz V, Pagnin D, Pezawas L, Angst J, Cassano GB, Wittchen HU. ‘Prevalence and burden of bipolar disorders in European countries. Eur. Neuropsychopharmacol.: 2005; 15(4): 425-434
7. Angst J, Gamma A, Ajdacic V, Eich D, Pezawas L, Rössler W. Recurrent brief depression as an indicator of severe mood disorders. In: Marneros A, Goodwin FK, eds. Mixed States, Rapid Cycling and 'Atypical' Bipolar Disorder. London, UK: Cambridge University Press., 2005: 109-130. 
8. Wittchen H-U, Muhlig S, Pezawas L. Natural course and burden of bipolar disorders. Int. J. Neuropharmacol. 2003;6(2):145-54.