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April 2015 | Nicole Boucheron

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Dr.in Nicole Boucheron

Nicole Boucheron

MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, April 2015

Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat an Frau Drin Nicole Boucheron aus Anlass der 2014 im Top-Journal „Nature Immunology“ (IF 24.973) erschienenen Arbeit: „CD4(+) T cell lineage integrity is controlled by the histone deacetylases HDAC1 and HDAC2.” (1).

In dieser Publikation konnte gezeigt werden, dass zwei bestimmte Proteine, Histondeazetylase (HDAC) 1 und HDAC2, die Stabilität und Identität von CD4+ T-Helfer-Zellen regulieren. Diese Ergebnisse zeigen einen neuen grundlegenden Einblick in die Regulation und Aufrechterhaltung von Zellidentität im Immunsystem. Frau Dr.in Nicole Boucheron und Dr. Roland Tschismarov haben an diesem Projekt maßgeblich zusammengearbeitet und teilen sich die Erstautorenschaft. Die Arbeit, gefördert durch den Wiener Wissenschafts-, Forschungs- und Technologiefonds (WWTF) und unterstützt durch das FWF-MedUni Wien Doktoratskolleg „Inflammation and Immunity“, entstand durch eine enge Zusammenarbeit der Abteilung für Immunbiologie von Wilfried Ellmeier am Institut für Immunologie (Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie) gemeinsam mit der Arbeitsgruppe von Christian Seiser (Max F. Perutz Laboratories, Med. Universität und Universität Wien). Auch weitere renommierte nationale und internationale Forschungsgruppen, die Gruppen von Dr. Keiryn Bennet und Dr. Jacques Colinge vom CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, die Gruppe von Univ.-Prof. Wolfgang Schreiner an der Medizinischen Universität Wien sowie die Gruppen von Prof. Patrick Matthias vom Friedrich Miescher Institut in Basel, Prof. Takeshi Egawa von der Washington University St Louis und Prof. Ichiro Taniuchi vom RIKEN Institut in Japan, haben zu dieser Arbeit beigetragen. 

CD4+ T Zellen erhalten CD8+ zytotoxische Eigenschaften in Abwehsenheit von Histone deacetylasen 1 und 2
Ein wichtiger und zentraler zellulärer Bestandteil unseres Immunsystems sind die T Lymphozyten, die zur Gruppe der weißen Blutkörperchen gehören. T Lymphozyten werden in 2 Hauptgruppen unterteilt, den sogenannten CD4+ und CD8+ T Lymphozyten. Die CD4+ T Lymphozyten, auch T-Helfer-Zellen genannt, sind wichtig in der Bekämpfung von Pathogenen, weil sie verschiedene Botenstoffe freisetzen können, die dann auf andere Immunzellen wirken. Dadurch koordinieren CD4+ T Lymphozyten die Art der Immunantwort. CD8+ T Lymphozyten, die sogenannten zytotoxischen T-Zellen, sind wichtig in der Bekämpfung von virus-infizierten Zellen und Tumoren, welche sie direkt zerstören können.

CD4+ und CD8+ T Lymphozyten entwickeln sich schrittweise im Thymus aus denselben Vorläuferzellen, wobei ihre Identität mehr und mehr festgelegt wird. Im Zuge unserer Arbeit konnten wir zeigen, daß eine Gruppe von Enzymen, die sogenannten Histon-Deazetylasen (HDAC), in der Aufrechterhaltung der Identität von Immunzellen eine wichtige Rolle spielen. HDACs sind epigenetische Regulatoren, die den Verpackungsgrad unseres Erbguts bestimmen, und damit auch die Verfügbarkeit von einzelnen Genen. Je dichter unser Erbgut verpackt ist, desto schwieriger ist es, die Gene, die darin enthalten sind zu lesen. Dadurch wirken Histon-Deazetylasen in erster Linie als Repressoren. Es gibt jedoch 18 Deazetylasen, die die unterschiedlichsten Prozesse in einer Zelle regulieren. Inhibitoren von HDACs werden übrigens auch klinisch zur Bekämpfung von Tumoren, wie z.B. des kutanen T-Zelllymphoms, eingesetzt.

Unsere Frage war: sind die charakteristischen Merkmale von ausgereiften CD4+ T Lymphozyten festgelegt oder können T-Helfer-Zellen ihre Eigenschaften ändern? Und spielen epigenetische Prozesse eine Rolle? Wir haben in unseren Studien HDAC1 und HDAC2, zwei verwandte HDAC Proteine, spezifisch in T Zellen ausgeschalten, und dadurch entdeckt, dass sie ein „zytotoxisches T-Zellprogramm“ in CD4+ T-Helfer-Zellen unterdrücken: werden HDAC1 und HDAC2 ausgeschalten, behalten CD4+ T-Zellen zwar ihre Helfer Funktion, erwerben aber unter Mitwirkung des wichtigen Regulatorproteins Runx3 zusätzliche zytotoxische CD8 T-Zellfunktionen. Das ist eine wichtige Beobachtung, da diese auf eine gewisse Plastizität von CD4+ T-Zellen selbst nach deren Ausreifung hinweist. Histon-Deazetylasen bewahren somit die Integrität und Identität von CD4+ T-Zellen, und dienen möglicherweise auch als ein molekularer Schalter, um in CD4+ T-Helfer-Zellen unter bestimmten Umständen auch zytotoxische Eigenschaften anzuschalten. Solche CD4+ T-Helfer-Zellen mit zytotoxischen Eigenschaften wurden übrigens unter physiologischen Bedingungen in Immunzellpopulationen im Darmepithel beobachtet und treten auch bei gewissen Entzündungsreaktionen auf. Unsere Studien könnten darauf hinweisen, dass die Entstehung dieser Zellen über die Regulation von HDAC1 und HDAC2 Aktivität gesteuert wird. Weiterführende Experimente sind notwendig, um diese Fragestellungen zu untersuchen.

Wissenschaftliches Umfeld
Fr Dr.in Boucheron ist Leiterin eines FWF geförderten Forschungsprojektes in der Abteilung für Immunbiologie (Leitung Univ.- Prof Dr. Wilfried Ellmeier) am Institut für Immunologie. Ihr Forschungsschwerpunkt ist die Entwicklung, Aktivierung und Differenzierung von CD4+ T Zellen, die eine zentrale Funktion in der Koordination der Immunantwort haben. CD4+ T-Zellen differenzieren nach Aktivierung in bestimmte Untergruppen (Th1, Th2, Th17, etc.) und diese Differenzierung in bestimmte Untergruppen wird durch Umgebungssignale (Zytokinmilieu) und andere Faktoren (z.B. Stärke des T-Zellrezeptor Signals) reguliert. Da die Art der T-Zelluntergruppe bestimmt, welche Art von Immunantwort stattfindet, ist die Aufklärung  der Signal- und Transkriptionsnetzwerke, die zu der Entwicklung und Differenzierung der CD4+ T-Zellen führen von großem Interesse. Auch wächst die Erkenntnis, dass es mehr T-Helfer-Zellen Untergruppen gibt als ursprünglich angenommen. In einem der Projekte  untersuchte Frau Dr.in Boucheron im Rahmen der Forschungsgruppe von Univ.- Prof Dr. W. Ellmeier daher, wie HDAC1 und HDAC2 diese Prozesse beeinflussen und ihre Ergebnisse haben neue Erkenntnisse über die Regulation der „Lineage“ Integrität von CD4+ T Zellen gebracht. Außerdem spielen Signaltransduktionswege in der Differenzierung von CD4+ T Zellen eine wichtige Rolle. In ihrem vom FWF geförderten Projekt untersucht Fr Dr.in Boucheron insbesondere die Rolle der Proteintyrosinkinase Tec in der Differenzierung von Th17 Zellen, die eine wichtige Rolle in der Bekämpfung von extrazellulären Bakterien und Pilzen haben, aber deren Fehlregulation zu Autoimmunerkrankungen führen können. Zu diesem Zweck kooperiert Fr Dr.in Boucheron mit Dr. Omar Sharif in der Gruppe von Univ.- Prof.in Sylvia Knapp. Es bestehen auch Zusammenarbeiten mit der Gruppe von Univ.- Prof. Karl Kuchler (Max F. Perutz Laboratories, Wien). Internationale Zusammenarbeiten bestehen unter anderem mit Dr. Gerard Eberl (Institut Pasteur, Paris, Frankreich) und mit Fr Dr.in Brigitta Stockinger (MRC, National Institute for Medical Research, London, UK). 

Persönliches
Fr Dr.in Boucheron, 1974 geboren in Bethune, Frankreich, maturierte mit Auszeichnung am Gymnasium in Thionville, Frankreich. Nach Abschluss von zwei Jahren „classes préparatoires“ in Metz, Frankreich, hat Sie in Straßburg an der multinationalen „École Supérieure de Biotechnologie de Strasbourg“ (ESBS) studiert, wo sie den „ingénieur en biotechnologie“ (Master Äquivalent) und das Diplom der Biotechnologie der vier Partneruniversitäten (Université de Strasbourg, Universität Freiburg, Universität Karlsruhe und Universität Basel) absolvierte. Im Rahmen dieses Studiums verbrachte sie acht Monate am San Raffaele Institut in Mailand, wo sie ihre Diplomarbeit im Labor von Dr.in Giulia Casorati und Dr. Paolo Dellabona durchgeführt hat. Ihre Dissertation hat sie am Ludwig Institut für Krebsforschung in Lausanne verfasst, wo sie im Labor von Dr. Immanuel Lüscher an der spezifischen Aktivierung von CD8+ T Zellen gearbeitet hat (1997-2002), und promovierte an der Universität von Lausanne, Schweiz. Seit 2002 ist Fr Dr.in Boucheron in der Forschungsgruppe von Univ.- Prof Dr. W. Ellmeier als Postdoc tätig, wo sie an mehreren Projekten gearbeitet und teilgenommen hat. Sie ist zur Zeit Senior Postdoc und Leiterin eines FWF geförderten Einzelprojektes. Im Rahmen ihrer Tätigkeiten ist sie Co-Supervisor von PhD-Studenten gewesen und hat auch mehrere nationale Meetings mitorganisiert. Für ihre Arbeit „CD4(+) T cell lineage integrity is controlled by the histone deacetylases HDAC1 and HDAC2“ hat sie auch den Sanofi-Aventis Preis 2014 erhalten. Fr Dr.in Boucheron ist verheiratet und Mutter von zwei Söhnen.

Ausgewählte Literatur

  1. Boucheron N*, Tschismarov R*, Göschl L, Moser MA, Lagger S, Sakaguchi S, Winter M, Lenz F, Vitko D, Breitwieser FP, Müller L, Hassan H, Bennett KL, Colinge J, Schreiner W, Egawa T, Taniuchi I, Matthias P, Seiser C and Ellmeier W. (2014) CD4+ T cell lineage integrity is controlled by the histone deacetylases HDAC1 and HDAC2. Nature Immunology. 15(5):439-48. *equal first co-authorship
  2. Hassan H, Sakaguchi S, Tenno M, Kopf A, Boucheron N, Carpenter AC, Egawa T, Taniuchi I, Ellmeier W. (2011) Cd8 enhancer E8I and Runx factors regulate CD8α expression in activated CD8+ T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 108(45):18330-5.
  3. Boucheron N, Sharif O, Schebesta A, Croxford A, Raberger J, Schmidt U, Vigl B, Bauer J, Bankoti R, Lassmann H, Epstein MM, Knapp S, Waisman A, Ellmeier W. (2010) The protein tyrosine kinase Tec regulates a CD44highCD62L- Th17 subset. J Immunol. 185(9):5111-9.
  4. Grausenburger R*, Bilic I*, Boucheron N*, Zupkovitz G, El-Housseiny L, Tschismarov R, Zhang Y, Rembold M, Gaisberger M, Hartl A, Epstein MM, Matthias P, Seiser C, Ellmeier W. (2010) Conditional deletion of histone deacetylase 1 in T cells leads to enhanced airway inflammation and increased Th2 cytokine production. J Immunol. 185(6):3489-97. *equal first co-authorship
  5. Blomberg KE, Boucheron N, Lindvall JM, Yu L, Raberger J, Berglof A, Ellmeier W, Smith CI. (2009) Transcriptional signatures of Itk-deficient CD3+, CD4+ and CD8+ T-cells. BMC genomics. 10(1):233
  6. Raberger J, Boucheron N, Sakaguchi S, Penninger JM, Ellmeier W. (2008) Impaired T-cell development in the absence of Vav1 and Itk. Eur J Immunol. 38(12):3530-42.
  7. Raberger J, Schebesta A, Sakaguchi S, Boucheron N, Blomberg KE, Berglöf A, Kolbe T, Smith CI, Rülicke T, Ellmeier W. (2008) The transcriptional regulator PLZF induces the development of CD44 high memory phenotype T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 105(46):17919-24.
  8. Boucheron N, Ellmeier W. (2012) The role of Tec family kinases in the regulation of T-helper-cell differentiation. Int Rev Immunol. 31(2):133-54.

Kontakt
Dr.in Nicole Boucheron
Group of Prof Ellmeier
Institute of Immunology
Center of Pathophysiology, Infectiology and Immunology
Medical University of Vienna
Lazarettgasse 19, 3rd floor
1090 Vienna, Austria

Tel: + 43 (0)1-40160-33295 
E-mail: nicole.boucheron@meduniwien.ac.at