2023 Oktober - Daniel Mrak und Daniela Sieghart

Dr. Daniel Mrak und DIin (FH) Daniela Sieghart, PhD

MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, Oktober 2023

Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat an Herrn Dr. Daniel Mrak und Frau DIⁱⁿ Daniela Sieghart anlässlich der Veröffentlichung einer klinischen Studie in Nature Communications (IF 17.7), welche die Wirksamkeit zwei verschiedener COVID-19 Auffrischungsimpfungen in Patient:innen mit immunsuppressiver Therapie untersucht hat. Die Arbeit wurde von beiden Erstautor:innen in der Arbeitsgruppe von Assoc.-Prof. Dr. Michael Bonelli an der Abteilung für Rheumatologie unter der Leitung von Prof. Dr. Daniel Aletaha, Klinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien durchgeführt. Dies erfolgte im Rahmen von zahlreichen Kooperationen, so mit den Abteilungen für Infektiologie und Tropenmedizin, Gastroenterologie und Hepatologie, Klinische Pharmakologie, Labormedizin, Nephrologie und Dialyse, Herzchirurgie, Pathologie, dem Zentrum für Virologie sowie dem Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin.

Zitat der eingereichten Top-Originalarbeit
Mrak D*, Sieghart D*, Simader E, et al. Heterologous vector versus homologous mRNA COVID-19 booster vaccination in non-seroconverted immunosuppressed patients: a randomized controlled trial. Nature Communications 2022. doi:10.1038/s41467-022-33036-y

 

Immunsuppression während der COVID-Pandemie – mRNA- oder Vektorbasierte Impfstoffe effektiver?

Die COVID-19 Pandemie ausgelöst durch das SARS-CoV-2 Virus hat uns vor neue Herausforderungen im klinischen Alltag gestellt. Einerseits stellten Patient:innen unter immunsuppressiver Therapie ein Risikokollektiv für schwere COVID-19 Krankheitsverläufe dar, andererseits war die Auswirkung immunmodulierender Therapien auf die Impfantwort unklar.

Diverse Publikationen unserer Arbeitsgruppe und anderer Zentren konnten zeigen, dass immunsuppressive Therapien das Impfansprechen deutlich reduzieren können. Um den Schutz der Patient:innen gegen COVID-19 zu verbessern, wurden an der Abteilung für Rheumatologie gemeinsam mit zahlreichen Kooperationspartner:innen mehrere klinische Studien ins Leben gerufen, mit dem Ziel bessere Evidenz bei klinischen Entscheidungen zu schaffen.

Besonders die B-Zell depletierende Therapie zeigte, in Abhängigkeit von der Menge der nachweisbaren B-Zellen, eine deutliche Verminderung der Antikörperspiegel gegen das Coronavirus nach COVID-19 Impfung. Die T-Zell Antwort zeigte sich jedoch weitestgehend erhalten [1]. In einer Folgearbeit wurde bei B-Zell depletierten Patient:innen, welche kein Impfansprechen gezeigt hatten, in einer randomisiert-kontrollierten Studie eine dritte Impfung mit einem homologen (3x mRNA) gegen ein heterologes Impfschema (3. Impfung mit Vektorimpfstoff) verglichen [2].

Dieses Konzept wurde in der im Jahr 2022 im Journal Nature Communications erschienenen Publikation in Patient:innen mit diverser immunsuppressiver Medikation überprüft. Jene Patient:innen, die bei Studieneinschluss nach zweimaliger Impfung keine nachweisbaren Antikörper gegen das SARS-CoV-2 Virus hatten, erhielten eine dritte Impfdosis. In der verblindeten und randomisierten Studie wurde die 3. Impfung mit entweder einem mRNA-Impfstoff (derselbe wie bei der Grundimmunisierung) oder ein Wechsel auf einen vektorbasierten Impfstoff (heterologes Schema) verglichen. Hier zeigte sich ein Vorteil für ein homologes Impfschema mit mRNA-basierten Impfstoffen im Gegensatz zu einer heterologen Kreuzimpfung, da mehr Patient:innen aus der mRNA Gruppe Antikörper entwickelten. Die zelluläre Immunantwort zeigte sich zwischen dem homologen und heterologen Impfschema sehr ähnlich. Hinsichtlich der Sicherheit gab es bei keinen der beiden Gruppen unerwartete Signale [3].

Auch eine vierte Impfung in B-Zell depletierten Patient:innen wurde untersucht, mit eine weiteren Verbesserung der Impfantwort [4].

Zudem konnte in einer weiteren Studie die Impfantwort zwischen Patient:innen mit einer entzündlich-rheumatischen Erkrankung unter Immunsuppression (ausgenommen B-Zell depletierende Therapie) sowie gesunden Kontrollen verglichen werden [5]. Hier zeigte sich ein vermindertes Ansprechen auf die Impfung abhängig von Art und Anzahl der immunsuppressiven Therapie.

Weitere Projekte umfassen eine große Populationsstudie zum Impfansprechen von verschiedenen COVID-19 Vakzinen in 5.000 Proband:innen. Unter der Leitung von Assoc.Prof.ⁱⁿ Dr.ⁱⁿ Helga Radner und Dr.ⁱⁿ Daniela Sieghart konnte gezeigt werden, dass mRNA Impfstoffe gegenüber Vektor-basierten Impfstoffen zu bevorzugen sind, da sie höhere Antikörperspiegel erzeugten und die Antikörper über längere Zeit stabil blieben [6]. Des Weiteren wird die Effektivität der Boosterimpfung und der Schutz vor schweren Covid-19 Infektionen sowie der Effekt von Covariaten wie z.B. Alter oder Blutgruppe untersucht.

Die Wirksamkeit einer Kombinationsimpfung von COVID-19 und Influenza wurde in einer Kollaboration mit der klinischen Pharmakologie und Prof. Markus Zeitlinger untersucht. Hierbei zeigte sich, dass die Kombinationsimpfung niedrigere Antikörperspiegel erzeugt hat als bei einer separaten Impfung [7].

Wissenschaftliches Umfeld

Das Interesse am menschlichen Immunsystem wurde bei Daniela Sieghart bereits früh geweckt und während des Studiums der Biomedizin und vor allem im Zuge der Diplomarbeit an der St. Anna Kinderkrebsforschung zum Thema frühkindliche Leukämie weiter gefestigt. Ihre Dissertation verfasste Daniela Sieghart unter der Betreuung von Prof. Dr. Günter Steiner am Ludwig Boltzmann Cluster für Rheumatologie, Balneologie und Rehabilitation sowie der Abteilung für Rheumatologie an der Universitätsklinik für Innere Medizin III der Medizinischen Universität Wien zum Thema Entzündungshemmung in der rheumatoiden Arthritis. Als Postdoc beschäftigt sich Daniela Sieghart mit Autoantikörpern in Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises und der Vorhersage von Therapieerfolg für einen personalisierten Therapieansatz.

Seine ersten wissenschaftlichen Erfahrungen machte Daniel Mrak im Rahmen seiner Diplomarbeit unter a.o. Univ.Prof.Dr. Gerit-Holger Schernthaner im Labor der Angiologie, wo auch seine ersten Publikationen entstanden. Nach dem Wechsel auf die Abteilung für Rheumatologie entstand ein neuer Fokus auf den Systemischen Lupus Erythematodes, wo er unter Supervision von Assoc. Prof.ⁱⁿ Dr.ⁱⁿ Helga Lechner-Radner und a.o. Univ.Prof.Dr. Klaus Machold an einer klinischen Datenbank arbeitete. Die Arbeiten zu COVID-19 entstanden unter Supervision von Assoc. Prof. Dr. Michael Bonelli und Dr. Leonhard Heinz.

Zur Person

Daniela Sieghart studierte von 2005 bis 2009 Biotechnologie mit dem Schwerpunkt Biomedizin am FH Campus Wien. Durch die sehr praxisnahe Ausbildung wurde schnell ihr Interesse an der Grundlagenforschung geweckt und dieses im Zuge der Diplomarbeit (2008-2009) und der anschließenden Dissertation (2009-2015) weiterentwickelt. Die Arbeit an der Medizinischen Universität Wien ermöglichte ihr den Einblick in die klinische Praxis und motivierte sie dadurch eine mehr transnational ausgerichtete Forschung anzustreben. Seit 2015 beschäftigt sich Daniela Sieghart vermehrt mit klinischen Datenbanken und übersieht die Biobank der Abteilung für Rheumatologie. Neben dem Management von nationalen und internationalen Forschungsprojekten war sie an der Koordination und Durchführung mehrerer klinischen Studien zum Thema COVID-19 beteiligt.

Daniel Mrak studierte er zwischen 2012 und 2019 Humanmedizin an der Medizinischen Universität Wien. Während des Studiums erfolgten mehrere Auslandsaufenthalte mit klinischen Praktika in Deutschland, China, Schweiz und den USA, sowie ein Erasmusaufenthalt an der Université Claude Bernard in Lyon. Mitte 2019 erfolgte der Start an der Abteilung für Rheumatologie, wo Daniel Mrak seit Anfang 2020 in seiner Facharztausbildung steht. Neben der klinischen Arbeit ist er auch seit 2020 im Doktoratsstudium Angewandte Medizinische Wissenschaft inskribiert und betreut Lehrveranstaltungen an der MUW.

Förderungen
Die Studie „Eine Populations-basierte prospektive klinische Studie zur Effektivität und Sicherheit der Covid-19 Auffrischungsimpfung“ wurde durch die Stadt Wien, den Arbeiter Samariter Bund Wien, das Bundesministerium für Bildung, Wissenschaft und Forschung, den Bürgermeister Fonds der Stadt Wien sowie die Medizinische Universität Wien und das AKH Wien gefördert.

Ausgewählte Literatur

1. Mrak D, Tobudic S, Koblischke M, et al. SARS-CoV-2 vaccination in rituximab-treated patients: B cells promote humoral immune responses in the presence of T-cell-mediated immunity. Ann Rheum Dis 2021;80:1345–50. doi:10.1136/annrheumdis-2021-220781

2. Bonelli M, Mrak D, Tobudic S, et al. Additional heterologous versus homologous booster vaccination in immunosuppressed patients without SARS-CoV-2 antibody seroconversion after primary mRNA vaccination: a randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2022;:annrheumdis-2021-221558. doi:10.1136/annrheumdis-2021-221558

3. Mrak D, Sieghart D, Simader E, et al. Heterologous vector versus homologous mRNA COVID-19 booster vaccination in non-seroconverted immunosuppressed patients: a randomized controlled trial. Nat Commun 2022;13:5362. doi:10.1038/s41467-022-33036-y

4. Mrak D, Simader E, Sieghart D, et al. Immunogenicity and safety of a fourth COVID-19 vaccination in rituximab-treated patients: an open-label extension study. Ann Rheum Dis 2022;:annrheumdis-2022-222579. doi:10.1136/ard-2022-222579

5. Kartnig F, Mrak D, Simader E, et al. Safety and immunogenicity of a third COVID-19 vaccination in patients with immune-mediated inflammatory diseases compared with healthy controls. Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 15 September 2022. doi:10.1136/ard-2022-222682

6. Sieghart D, Hana CA, Haslacher H, et al. Multiparametric Prediction Models for Coronavirus Disease 2019 Vaccine Selection: Results of a Comparative Population-based Cohort Study. Clinical Infectious Diseases 2022;:ciac840. doi:10.1093/cid/ciac840

7. Radner H, Sieghart D, Jorda A, et al. Reduced immunogenicity of BNT162b2 booster vaccination in combination with a tetravalent influenza vaccination: results of a prospective cohort study in 838 health workers. Clinical Microbiology and Infection Published Online First: 9 December 2022. doi:10.1016/j.cmi.2022.12.008